В 2023 году исполняется десять лет с начала действия в России Правил надлежащей производственной практики (GMP) для производителей лекарств. Сегодня соответствовать российским стандартам GMP обязаны все отечественные фармпроизводства, а также иностранные компании, поставляющие свою продукцию на российский рынок. Но так было не всегда. Как отрасль принимала новые нормы и на что повлияло их введение – в материале «Новостей GxP».
Новые правила игры
Обсуждение необходимости освоения отечественной регуляторной системой международного опыта организации фармпроизводства в соответствии с требованиями GMP началось в середине 90-х годов, но началом ввода Правил надлежащей производственной практики в России можно считать июнь 2013 года. Именно тогда Минпромторг утвердил соответствующий приказ — № 916.
Идея уравнять действовавшее на тот момент законодательство с международной практикой появилась еще в СССР. Но реализовать планы удалось заметно позже — лишь после распада СНГ, когда на базе имеющегося международного опыта началось создание российской нормативной базы.
Основу для этого заложили несколько законодательных инициатив. В первую очередь в конце 90-х годов правительство утвердило план поэтапного внедрения требований международного стандарта GMP на российских предприятиях, работающих в сфере фармацевтики. Сроком реализации проекта был назначен 2006 год, но уже в 2004-м правительство утвердило ГОСТ 52.249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств», который был идентичен правилам производства лекарственных средств Европейского союза (Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products).
А в 2014 году был принят Федеральный закон № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», в соответствии с которым всем национальным предприятиям в обязательном порядке было необходимо перейти на стандарт GMP.
Позднее был создан и российский GMP-инспекторат, состоящий из сотрудников Департамента развития фармацевтической и медицинской промышленности Минпромторга РФ и ФБУ «ГИЛС и НП» Минпромторга РФ. Однако произошло это не сразу, а лишь в 2016 году. В это же время были установлены требования о наличии российского сертификата GMP у зарубежных производителей при регистрации препаратов. Эта мера окончательно закрепила место GMP в отечественной регуляторной практике.
Европейские компании преимущественно легко получали российский сертификат GMP
Лекарственные корни
Освоение отечественной регуляторной системой международного опыта организации фармпроизводства в соответствии с требованиями надлежащей производственной практики имеет долгую и непростую судьбу.
Фармацевтическая отрасль и до внедрения стандартов, еще в период Советского Союза, была сильной отраслью народного хозяйства, придерживавшейся определенных норм — ГОСТов, ОСТов и предписаний регулятора. После развала СССР, в момент экономического хаоса, главной целью фармацевтических предприятий стало выживание. Именно тогда на российский рынок начали ввозить и регистрировать огромное количество иностранных лекарственных средств, что в итоге привело к резкому снижению конкурентоспособности отечественных производителей.
И хотя для российских фармпроизводств наличие сертификата GMP какое-то время не было обязательным (технически они могли продолжать работать по бессрочной лицензии в соответствии с ГОСТом), его отсутствие существенно снижало конкурентоспособность фармацевтических площадок внутри России и полностью закрывало им доступ на международный рынок, отметил в беседе с «Новостями GxP» директор по развитию аналитической компании по фармрынку RNC Pharma Николай Беспалов.
65,9 % препаратов, реализованных на российском рынке, по ситуации на май 2023 года, были произведены на территории страны
Но внедрение практики в отечественный бизнес проходило не без проволочек, добавил эксперт: быстрому переходу препятствовало как отсутствие инспектората, так и то, что некоторые советские фарм-заводы с их мощностями и техническими особенностями, не заточенными под новые практики, просто не могли безболезненно перейти на новый формат. Часть из них перестроили. Но были и компании, которые ушли с рынка из-за невозможности выдержать конкуренцию с теми, кто GMP получил. В частности, это касалось многих производителей из Азии, где эта практика развита не так, как в Европе.
Европейские компании преимущественно легко получали российский сертификат GMP, потому что уже обладали таким документом международного образца. И хотя характеристики двух сертификатов неидентичны, они во многом пересекаются, поэтому европейским производителям было проще, чем, к примеру, индийским, в свое время широко представленным на нашем рынке, рассказал эксперт.
Неудивительно, что первой компанией, получившей GMP российского образца, стала «Нижфарм», входящая в международную фармкомпанию Stada.
«К этому достижению мы шли более десяти лет, создавая, развивая и совершенствуя систему качества производства нашей продукции, — комментировал старший вице-президент Stada AG по России, странам СНГ и Юго-Восточной Европы, гендиректор «Нижфарм» Дмитрий Ефимов в 2015 году. — За качество отвечают все, иначе мы бы не добились столь серьезных успехов. Сертификат № 1 — это повод для гордости и стимул быть лучше, объединяя и дальше наши усилия и профессионализм».
Виктор Дмитриев, генеральный директор Ассоциации российских фармацевтических производителей: «В конце 90-х переход на GMP был вызовом для фармбизнеса. Приходилось не только воссоздавать отрасль, но и менять парадигму в головах тех, кто работал в ней, потому что, в принципе, как и в любой отрасли, до этого основной задачей было произвести. Все отчитывались тоннами, количествами, упаковками. А здесь вставал вопрос о необходимости соответствовать определенным критериям. Это качество производства и изделия, нормальная упаковка. В 1997 году я работал в Фармкомитете, у меня была возможность посещать фармпредприятия. Конечно, ряд предприятий того времени меня просто шокировали. Бывало и так, что люди работали в резиновых сапогах, а на фармплощадках стояли какие-то чугунные чаны. И понятно, что, если бы мы остались на этом уровне, без международного стандарта, мы потеряли бы фарму. Когда мы начали погружаться в эту тематику, то поняли, что GMP — это не только гарантия качества, но еще и защита собственного рынка».
Сквозь тернии
Реакция части формировавшегося тогда российского фармсообщества на инициативу введения стандартов была негативной. Производителей пугала перспектива увеличения затрат на модернизацию и переоснащение площадок, а также то, что новые правила предполагали изменение привычных подходов к ведению бизнеса. Ведь хотя требования российского сертификата GMP во многом совпадали с правилами, которые ранее существовали в виде ГОСТа, госстандарт имел более размытые формулировки. Номинально он считался нормативным документом, но в законодательстве обязанность соответствовать ГОСТу была прописана так, что допускала двоякое толкование. Принятые правила GMP законодательно закрепили необходимость соответствия установленным требованиям, дав им четкие определения и критерии.
Ряд игроков рынка, однако, продолжал воспринимать GMP как некую философию, а не руководство к действию. Понятно, что качество нужно закладывать в процесс и что выборочные результаты контроля того, что произведено, не являются гарантией качества. Хотя правила GMP содержат всего несколько норм с числовыми значениями, переход к ним на практике сопровождался огромным количеством вопросов: что же делать? Как должно быть? К примеру, в GMP прописана необходимость избегать и предотвращать контаминацию. Но как это сделать, следовало понять самому. То есть правила утверждали стратегию, а тактические шаги должен был обосновать сам производитель, понимая и свои риски, и особенности своего продукта.
Иван Сергеев, гендиректор ООО «ПИК-ФАРМА ЛЕК»: «В 2013 году мы как раз активно работали над проектом строительства нового завода по производству готовых лекарственных средств в Белгороде. Прекрасно понимали, что этот завод должен быть спроектирован и построен в соответствии с требованиями Правил надлежащей производственной практики. Подход к приверженности стандартам GMP был у нас изначально, и он развивался вместе с развитием стандарта GMP. Этому способствовало непрерывное обучение требованиям стандарта — как внешнее, так и внутреннее, а также периодическое прохождение GMP инспекций и GMP-аудитов, по результатам которых мы работали над устранением каких-то наших недоработок и недостатков».
Одна из причин негативной реакции российской фармы на введение новых норм — недопонимание того, что и почему зафиксировали на законодательном уровне введенные стандарты. Это был разрыв шаблона для многих людей, которые работали в производстве, — тяжелый период, когда многое нужно принять, понять и начинать внедрять.
часть игроков, как и предсказывалось, покинула рынок, но к ухудшению обеспеченности лекарствами это не привело
Некоторые российские производители на этапе ввода практики полагали, что сложность перехода на новый формат приведет к уходу с рынка значительной части игроков. К примеру, в 2013 году в комментарии газете «Коммерсантъ» генеральный директор Ассоциации российских фармацевтических производителей Виктор Дмитриев оценивал, что рынок могут покинуть до 40% компаний. Вместе с тем он отмечал, что «возможный уход предприятий, неспособных перевести производство на международные стандарты, не должен нанести существенный ущерб рынку или тем более пациенту», поскольку все крупнейшие компании, «безусловно, освоят новые практики, а совокупно они производят около 80% всех доступных в стране препаратов».
Еще одним камнем преткновения при переходе к новым условиям работы участники рынка называли отсутствие поддержки предприятий государством. Об этом в том числе говорил генеральный директор IMS Russia Николай Демидов. «О каких-либо мерах поддержки в отношении предприятий, инвестирующих в создание условий соответствия предприятий стандартам GMP, ничего не известно. Представители участников рынка, прежде всего из государственного сектора, неоднократно жаловались на отсутствие такой поддержки», — отмечал он в 2013 году. Помимо этого, для ряда производителей нереализуемой казалась формулировка, красной нитью проходящая через весь свод правил GMP, — «управление рисками для качества». Что такое риски для качества, как ими управлять, как их выявлять? Безусловно, определенное количество методических рекомендаций существовало, но соотнести их с реалиями было непросто.
через обмен опытом, пробы и ошибки приходили к тому, чтобы предприятие соответствовало GMP
По словам Николая Беспалова, аргументы представителей отечественного бизнеса были не чем иным, как нежеланием принять неизбежное. «Фармпроизводители не понимали своих выгод, а вот затраты на модернизацию производства они видели. Но переход к новому стандарту в итоге как раз и помог им привлечь новые инвестиции — как отечественные, так и из-за рубежа. Имидж российской фармы повысился, процессы производства унифицировались, — рассказал он. — Это привело к большей прозрачности, а значит, и привлекательности отрасли. Часть игроков, как и предсказывалось, покинула рынок, но к ухудшению обеспеченности лекарствами это не привело. Скорее даже наоборот: процесс заложил основу для быстрого роста российской фармотрасли, позволил избавиться от устаревших механик производства и открыл эту сферу для новых игроков, которые уже строили заводы так, чтобы сразу соответствовать стандартам GMP».
Правила GMP дают производителю знания, какие риски могут возникнуть в каждом из звеньев производственной цепи, обеспечивают возможность собирать данные, а значит, статистически обрабатывать и улучшать продукт. Концепция GMP говорит о том, что все должно быть задокументировано пошагово, это помогает выявить проблему и, соответственно, устранить ее причину.
Предприятия, которые строились после введения в действие стандартов GMP, нанимали иностранные компании. Те проектировали и строили заводы или участки в соответствии с требованиями стандарта, решали проблемы с выбором материалов, с тем, как должны быть расположены и настроены инженерные системы, например вентиляция и водоснабжение.
У предприятий, заложенных на более ранних этапах, была другая история, которая не всегда соотносилась с новыми требованиями. Например, возникали проблемы с оборудованием стоков, было не ясно, как должны быть устроены мойки для мытья оборудования в чистых помещениях. И вообще, что такое чистое помещение, чем оно должно быть отделано? Какая вентиляция должна быть, что может примыкать к наружным стенам? В таких ситуациях привлекались иностранные специалисты по проектированию, а представители российской фармы ездили за границу, чтобы увидеть налаженное производство. Через обмен опытом, пробы и ошибки приходили к тому, чтобы предприятие соответствовало GMP. Учиться пришлось многому, даже тому, как правильно мыть руки, так как новые правила поднимали на более высокий уровень в том числе культуру гигиены персонала при производстве лекарств.
Елена Карасева, директор по управлению качеством фармкомпании «Вертекс»: «Благодаря применению высокотехнологичного программного обеспечения вырос уровень технологий. Организация технологического процесса, используемые чистые помещения и закрытая бин-технология позволяют избежать перекрестной контаминации. Наш опыт доказал востребованность стандартов GMP для реализации целей компании и необходимость их интеграции в процессы управления».
сейчас в России существует технологическая возможность осуществлять локальные стадии производства более 80% препаратов по номенклатуре ЖНВЛП
Дмитрий Зайцев, гендиректор АО «Фармстандарт»: «Поэтапный переход десять лет назад российских фармацевтических производителей на стандарт GMP, масштабная работа по внедрению в России международных практик наряду с активной поддержкой отрасли со стороны государства и частными инвестициями в развитие предприятий дали нашей стране возможность производить высокотехнологичные препараты и последовательно добиваться обеспечения лекарственной безопасности. Можно смело говорить, что от постсоветского стихийного рынка 90-х российская фарминдустрия сегодня пришла к международным стандартам контроля качества и систем управления бизнесом. И несмотря на все сложности, задачи, стоящие перед отраслью на этапе внедрения Правил надлежащей производственной практики, успешно реализованы».
Сегодня, спустя десять лет, сотрудники практически любого фармацевтического предприятия ориентируются в вопросах GMP, оперируют соответствующими терминами и применяют правила в реальном производстве.
Десять лет спустя
Внедрение стандартов GMP на российских площадках дало возможность отечественным компаниям экспортировать свои продукты,так как соответствие правилам GMP было и остается гарантией качества, безопасности и эффективности лекарственного препарата. Именно в правилах GMP заложены возможности контроля и мониторинга, позволяющего отследить и спрогнозировать, как продукт будет себя вести. Очевидно, что каждую таблетку или ампулу протестировать путем разрушающего контроля невозможно, поэтому внедряются меры, подтверждающие стандартизацию процесса, который повторяется из серии в серию.
в 2030 году общий объем производства российских лекарств и медизделий должен достичь 1,5 трлн руб.
Необходимость соответствия GMP подтолкнула производителей инвестировать в модернизацию производственных помещений. Закономерно и появление на российских производственных площадках современного оборудования, соответствующего стандарту. Автоматика минимизирует человеческие ошибки, ряд процессов не требует вмешательства персонала. Те ошибки, которые происходят, оборудование фиксирует. Так набираются данные для улучшения производственного процесса. Прямое следствие этого — улучшение качества, безопасности и эффективности лекарственных средств.
В фармкомпании «Вертекс» «Новостям GxP» рассказали, что эффективность и безопасность их продукции неразрывно связаны с соблюдением стандартов. При этом, отметили в компании, правила совершенствуются, становятся более структурированными, появляется много новых отраслевых требований. И в этих условиях очень важную роль играет возможность сотрудников повышать свою квалификацию, посещая конференции и профильные вебинары, где можно получить практические советы.
Инвестиции в обучение персонала также дали эффект — квалификация сотрудников и уровень их понимания работы в соответствии с международными требованиями повысились многократно. Высокий уровень профессиональной подготовки дал возможность применять продвинутые методы работы для обработки и анализа данных, полученных с использованием статистических инструментов и подходов.
Фармпроизводители начали использовать компьютеризированные системы, которые могут работать с массивами данных и исключают человеческие ошибки при их обработке. В управлении процессами начали использоваться научные подходы. Компании стали выделять средства на закупку систем, которые позволяли полностью перенести всю документацию в цифровой формат. Это дало преимущество отечественным производителям даже перед рядом европейских партнеров, на площадках которых компьютеризированные системы еще не внедрены.
Вернули рынок
Одно же из главных достижений в результате внедрения GMP — значительное увеличение доли отечественных продуктов на рынке. По данным Минпромторга, с 2013 по 2018 год в России открылось 30 фармацевтических производственных площадок. В течение этого времени наблюдался рост доли российских препаратов в общем объеме фармрынка, а на 1 января 2018 года доля отечественных препаратов по номенклатуре перечня ЖНВЛП составила 84,2%. По другим направлениям она доходила до 50%. Доля отечественных лекарств в общем объеме продаж в 2021 году составила 61,2% в упаковках и 35,1% в рублях, сообщали в министерстве. Сейчас в России существует технологическая возможность осуществлять локальные стадии производства более 80% препаратов по номенклатуре ЖНВЛП, добавили в ведомстве. Это 656 позиций из 808, включенных в перечень.
Ольга Трифонова, директор по качеству и развитию АО «Красногорсклексредства»: «За последние десять лет наше предприятие значительно расширило лабораторную базу, внедрило новые технологии по переработке лекарственного растительного сырья, разработало новую лекарственную форму, которая была включена в Перечень наименований лекарственных форм лекарственных препаратов для медицинского применения».
По последним данным, подготовленным для «Новостей GxP» аналитической компанией DSM Group, по ситуации на май 2023 года 65,9% препаратов, реализованных на рынке, производилось на территории России. В стоимостном выражении они заняли 46,6% в структуре продаж.
инвестиции в обучение персонала также дали эффект — квалификация сотрудников в соответствии с международными требованиями повысилась многократно
Но помимо необходимости работать в постоянно совершенствующейся системе надлежащих производственных практик бизнес должен быть готов к новым вызовам. В начале 2022 года правительство утвердило программу «Фарма-2030», основным курсом которой стала модель инновационного развития. Главная цель госпрограммы — за девять лет (считая от показателей 2021 года) в 2 раза увеличить объемы производства отечественных препаратов и медизделий в денежном выражении. Основной упор в документе сделан на импортонезависимость (в том числе субстанций — сферы производства, которая пока сильно отстает от производства конечного продукта). В этой области также уже отмечаются положительные изменения: по данным Минпромторга, номенклатура производимых фармсубстанций ежегодно увеличивается. По итогам 2022 года объем локального производства активных фармацевтических субстанций (АФС) вырос на 24% относительно 2021 года, в России их выпускают свыше 100 организаций.
«За 2022 год зафиксировано производство АФС по 40 международным непатентованным наименованиям, ранее непроизводимым на территории РФ, 17 из которых предназначены для препаратов из текущего перечня жизненно необходимых и важнейших лекарств», — рассказали ТАСС в Минпромторге.
Помимо этого, фармкомпании, согласно программе «Фарма-2030», должны обеспечить рост производственных мощностей фармацевтической и медицинской промышленности. Для этого государство предлагает адресное финансирование объектов капитального строительства за счет средств федерального бюджета. Кроме того, необходимо совершенствовать условия для разработки инновационных препаратов и медицинских изделий.
В целом в 2030 году общий объем производства российских лекарств и медизделий должен достичь 1,5 трлн руб. Задача весьма амбициозная, учитывая тот факт, что, согласно данным DSM Group, объем всего фармацевтического рынка России в 2022 году составил 2,6 млрд руб. (без учета вакцин против COVID-19). И из этой суммы на импортные препараты пока что приходится 55,5% в рублях.
после развала ссср, в момент экономического хаоса, главной целью фармацевтических предприятий стало выживание
Кроме того, перед фармкомпаниями стоит еще одна задача, связанная с развитием системы GMP. Так, заканчивается переходный период для подтверждения соответствия GMP в рамках перехода к единому рынку ЕАЭС. Компании, которые хотят поставлять свою продукцию на рынки стран — участниц союза, должны будут получить сертификаты GMP, выданные по правилам ЕАЭС. С этим у фармпредприятий не должно возникнуть сложностей, полагает Николай Беспалов. «Механика получения сертификатов была обкатана на национальном уровне, все к ней привыкли. Теперь отечественные компании с большой долей вероятности не встретят препятствий на пути к получению международного подтверждения соответствия надлежащим практикам. Более того, многие уже получили это подтверждение и активно сотрудничают со странами — участницами ЕАЭС», — резюмировал эксперт.