Обеспечение безопасности выводимых на рынок лекарственных препаратов – важнейшая забота любого фармпроизводителя. А одним из главных параметров, характеризующих безопасность лекарственных форм, является его микробиологическое состояние. Загрязненные микроорганизмами препараты могут стать причиной серьезной болезни или даже смерти пациента. О том, почему 70% всех загрязнений в чистые помещения приносит с собой человек и какие из них наиболее опасны, – в материале GxP News.

Смертельно опасно

В 2012 году в США произошла вспышка вирусного менингита, в ходе которой заболело более 800 и погибло свыше 100 человек. Источником охватившей 20 штатов эпидемии был стероидный инъекционный препарат метилпреднизолона ацетат, изготовленный производственной аптекой New England Compound Center. В ходе разбирательств, последовавших за смертями пациентов, выяснилось, что производившиеся там препараты оказались заражены опасным грибком – Exserohilum rostratum, который и вызвал редкую форму заболевания.

Это, пожалуй, крупнейшая трагедия, которая произошла из-за контаминации при производстве лекарственных препаратов. Однако этот пример далеко не единственный. В 2020 году из-за инъекций зараженного гепарина в Мексике погибли семь человек, в 2023 году в США из-за загрязненных глазных капель заразились порядка 70 человек. Восемь из них ослепли, а четверо скончались в результате развития сепсиса. О подобных случаях в других странах, в том числе в России, мало что известно. Однако причиной может быть отсутствие не фактов, а информации, поскольку не все страны открыто делятся такой статистикой. Вместе с тем при своевременном обнаружении контаминации зараженные партии препарата в обязательном порядке изымаются, что предотвращает попадание небезопасной продукции к пациентам. К примеру, в апреле 2023 года Росздравнадзор изымал из больниц около 40 тысяч упаковок гормонального препарата «Преднизолон» широкого спектра действия из-за «механических включений». Механические включения (нерастворенные частицы, металлическая стружка и др.) хоть и не относятся к микробиологическим показателям, но считаются загрязнениями.

Если же говорить о контаминации микроорганизмами, то наиболее часто, согласно статистическим данным, в чистых помещениях встречаются грамположительные кокки. В большинстве случаев эти обитатели микробиоты кожи попадают в помещения с человеком. Так, восемь из 10 наиболее распространенных в чистых помещениях микроорганизмов относятся именно к микробиоте кожи. Такие данные GxP News предоставили в биотехнологической компании bioMérieux Russia.

Согласно информации компании, другими распространенными микроорганизмами являются споровые грамположительные палочки.

«Грамположительные спорообразующие палочки, в частности представители рода Bacillus, относятся к микроорганизмам почвы и крайне устойчивы к изменениям окружающей среды. Они могут сохранять жизнеспособность десятки и сотни тысяч лет. Есть примеры нахождения спор в янтаре с их успешным проращиванием. Споры переносятся с пылью, на подошве обуви и тому подобное», ‒ пояснили в компании.

А вот микробиота воды существенно отличается от поверхностей и воздуха. Здесь большее разнообразие видов, но есть общая закономерность: подавляющее большинство бактерий относятся к группе, которые именно обитают в воде, а не принесены извне. Важно, что, по статистике FDA, данная группа чаще всего становится причиной отзыва лекарственных средств.

Особенностью «водных» микроорганизмов является их способность длительно переносить периоды голодания и устойчивость к осмотическому шоку. Также они способны к образованию биопленок ‒ особых структур, которые позволяют им защищать себя от неблагоприятных условий среды, что дает очень серьезную устойчивость к дезсредствам. Это осложняет борьбу с ними в условиях производства.

В целом человек является источником порядка 70% всех загрязнений, которые встречаются в чистых помещениях. Однако оставшиеся 30% – контаминацию через воду, материалы, вентиляционные и другие источники – также нельзя сбрасывать со счетов при обеспечении безопасности во время проведения микробиологических и инженерных работ в чистых помещениях.

Разные степени

Потенциальную опасность для здоровья человека несут все зараженные лекарства. Если за время эволюции организм с помощью различных систем приспособился к защите от микрофлоры (к примеру, защитные функции выполняют кислая среда желудка или шелушение эпидермиса), то наиболее важные органы (мозг, сердце), а также кровь и спинномозговая жидкость всегда остаются стерильными. Именно из-за этого степень опасности того или иного загрязненного препарата зависит не столько от лекарственной формы, сколько от способов его введения.

Так, при пероральном, сублингвальном и ректальном введении опасность представляют отдельные виды патогенных микроорганизмов, которые могут вызывать заболевания при небольшой инфицирующей дозе. Как правило, это те микроорганизмы, которые генетически имеют специальные инструменты для вызывания заболеваний, рассказал GxP News специалист по продукции компании Михаил Сухоруков.

Также значение имеет количество микроорганизмов, попавших в препарат. Условно патогенные микроорганизмы (те, которые в норме не вызывают заболеваний, а иногда даже находятся с человеком в симбиотических отношениях) вызывают заболевание только при высокой инфицирующей дозе или особых условиях. То есть основные параметры, при которых такие лекарства не нанесут большого вреда, – это отсутствие в них специфических микроорганизмов и общее количество микроорганизмов, не превышающее безопасные значения.

А вот для препаратов парентерального введения (к примеру, инъекции) и глазных капель важна полная стерильность, потому что при попадании в кровоток опасен абсолютно любой микроорганизм.

«В лучшем случае при таком заражении будет наблюдаться острая реакция иммунитета, в худшем – сепсис. Даже самые безобидные микроорганизмы при попадании в кровь представляют крайне серьезную опасность для человека», – подчеркнул эксперт.

Помимо этого, острый иммунный ответ могут вызывать частички погибших микроорганизмов. Это также в некоторых случаях приводит к серьезным последствиям. Поэтому в стерильных препаратах контролируют не только недопущение попадания микроорганизмов, но и отслеживают количество бактериальных эндотоксинов.

«Основной способ защиты от контаминаций – сама технология чистых помещений: соблюдение асептики, зонирование, смена одежды, системы RABS и изоляторы, приточно-вытяжная вентиляция с фильтрами HEPA, каскад давления и многое другое. Задача микробиологов – контролировать санитарное состояние как самих помещений и персонала, так и сырья, готовых лекарственных препаратов», – добавил специалист.

Однако для того, чтобы понять, контаминация какими микроорганизмами наиболее вероятна на конкретном производстве, необходимо регулярно проводить анализ рисков. Поскольку ситуация отличается на разных производственных площадках, «типичные загрязнители» у каждого предприятия, как правило, свои, заключил эксперт.