В начале февраля компания Р-Фарм зарегистрировала два биоаналога — пертузумаб для терапии рака молочной железы и биоаналог цетуксимаба для терапии метастатического колоректального рака и рака головы и шеи. Создание биосимиляров довольно затратное дело, требует больше времени, инвестиций и компетенций, поэтому лишь немногие компании берутся за них. Об особенностях производства и регистрации биосимиляров, а также о самых перспективных разработках мы поговорили с директором медицинского департамента Р-Фарм Михаилом Самсоновым.
Как компания Р-Фарм пришла к решению заниматься биосимилярами?
Мы несколько раз подходили к этому направлению, но окончательно сфокусировались на нем в момент, когда начали истекать патенты у целого ряда биологических препаратов. Пандемия стала дополнительным ускорителем: она показала, насколько важно иметь собственные биотехнологические компетенции и устойчивое производство. Сегодня у нас сформирована крупная линейка биосимиляров — более 20 препаратов в разработке. Четыре из них уже проходят различные фазы клинических исследований, остальные находятся на более ранних этапах — на уровне создания и отбора клеточных линий, а некоторые уже зарегистрированы.
По каким критериям вы выбираете биопрепарат для производства?
В первую очередь мы ориентируемся на терапевтические области с наибольшей медицинской значимостью и потребностью в биологических препаратах. Самая крупная из них — онкология, второе направление — аутоиммунные и аутовоспалительные заболевания. Это область, в которой у Р-Фарм уже накоплен серьезный опыт: в нашем портфеле есть два собственных инновационных препарата и один проект, реализуемый в партнерстве с компанией Dr. Reddy’s. Третья группа — это неврология и пульмонология. В этих областях биологических препаратов пока меньше, но они представляют высокий интерес с точки зрения будущего развития и неудовлетворенных медицинских потребностей.
В плане интеллектуальной собственности здесь действуют те же правила, что и в отношении дженериков?
Правила в области интеллектуальной собственности здесь сопоставимы с теми, что действуют и для дженериков. Но на практике разработка биоаналогов значительно сложнее и дороже. Она требует больше времени, инвестиций и глубокой биотехнологической экспертизы.
Если дженерики в России локализуются уже давно и при этом значительная часть фармацевтических субстанций закупается за рубежом, прежде всего в Китае, то в случае с биоаналогами российские компании фактически начинают разработку с нуля. Необходимо сконструировать молекулу, создать собственную клеточную линию, отработать процесс производства и затем перейти к выпуску готовой лекарственной формы. В среднем такой цикл занимает 4–5 лет.
Химическую молекулу воспроизвести сравнительно проще, тогда как работа с живыми клетками требует принципиально иного уровня контроля и стабильности процессов.
При этом биоаналоги не всегда являются простым повторением оригинала. За 15–20 лет с момента выпуска первого препарата технологии заметно уходят вперед, и препараты следующего поколения могут обладать более эффективными характеристиками — например, обеспечивать более высокий выход белка и, как следствие, более низкую себестоимость. Сегодня появляются платформенные решения, которые позволяют масштабировать производство из одной материнской клеточной линии, сохраняя стабильное качество продукта.
Можно ли таким образом усовершенствовать биопрепарат и вывести из него собственный оригинальный?
В ряде случаев да, такой подход возможен — речь идет о так называемых препаратах next-in-class, то есть следующем поколении решений внутри уже существующего терапевтического класса. Но при работе с биоаналогами возникает интересный парадокс: иногда создать новый оригинальный препарат оказывается проще, чем вывести на рынок биоаналог. Причина в том, что при разработке биоаналога компания жестко ограничена характеристиками оригинального препарата — необходимо максимально точно воспроизвести его параметры.
Для разработчика это создает определенные сложности. Если новый препарат по каким-то характеристикам оказывается лучше оригинала, это, безусловно, хорошо для пациента. Но с точки зрения регуляторных требований такой продукт уже перестает быть биоаналогом. В этом случае требуется более объемная клиническая программа, большие инвестиции и более длинный путь к регистрации.
Есть ли особенности инспектирования производства биосимиляров?
Сейчас все страны идут более-менее в одном направлении. Уровень данных большой, регуляторные агентства и эксперты накопили значительный опыт, поэтому основной упор идет на аналитические данные — описание производственного процесса. С определенного момента европейский и американский регуляторы перестали требовать проведения доклинических исследований. Российский регулятор тоже от этого отказался. А главный тренд в том, что два больших агентства — FDA и EMA — уже не требуют третьей фазы клинических исследований. Если ты на первой фазе хорошо показываешь фармакокинетику, аналитическую сопоставимость большого числа серий по целому ряду показателей, начиная со структуры белка и так далее, то регуляторам уже не требуется третья фаза клинических исследований биоаналогов. Таким образом сокращается время, появляется возможность более широкого доступа для пациентов при гарантированном качестве.
Клетки ведут себя непредсказуемо, и отсюда большие требования к качеству производства?
Это культура производства, экспертиза на заводе и плюс моделирование процесса. Есть такие показатели, как среда, температура, объемы, оксигенация, то есть эти протоколы отрабатываются и дальше они четко должны воспроизводиться. Вместо того, чтобы делать 50 повторяющихся экспериментов во влажной лаборатории, разработчики делают 20, а дальше отрабатывают параметры с использованием специальной модели.
Говорят, что к нашим биосимилярам за рубежом большой интерес, вы это можете подтвердить?
Есть понятие «жестких регуляторных агентств» (SRA — stringent regulatory authorities) — это семь регуляторов, например американский, европейский, канадский, японский и так далее. Если препарат одним из них не зарегистрирован, то во многих странах процесс идет медленно либо регистрация невозможна. Например, до недавнего времени так было во Вьетнаме, сейчас у вьетнамцев есть интерес к нашим препаратам, но прохождение все равно непростое.
Сейчас говорят о глобальной гармонизации правил, но существуют различия — например, между фармакопеями стран. Мы много где регистрируем препараты — во Вьетнаме, в Персидском Заливе, в Турции и других странах, и по фармакопее везде есть сложности, часть спецификации CMC (Chemistry, Manufacturing, and Control) приходится переписывать. То же самое делают зарубежные компании, когда приходят в Россию. То есть гармонизация пока неполная. Наверное, через какое-то время для российских компаний будут более комфортные условия, мы подойдем к этому моменту с колоссальным багажом знаний.
Не во всех странах берутся за разработку биосимиляров, это так?
Разработка биосимиляров требует серьезной инфраструктуры, современных технологий и, главное, высококвалифицированных кадров. Необходима накопленная биотехнологическая экспертиза и рынок достаточного масштаба, чтобы такие инвестиции имели смысл.
Есть ряд игроков, для которых это стратегическое направление. Например, Южная Корея — одним из крупнейших производителей здесь является Samsung. Сингапур также занимает устойчивые позиции: в стране работает несколько крупных биотехнологических производств, которые поставляют препараты как на рынки Юго-Восточной Азии, так и в страны с жестким регуляторным контролем. Крупнейшим игроком становится Китай, Индия также развивает свою биотехнологическую индустрию.
А среди российских компаний кто активно занимается биосимилярами наряду с вами?
Целый ряд компаний успешно работает в этом направлении: Р-Фарм, «Генериум», «Биокад». Сейчас появилось несколько молодых игроков. Россия уже примерно 20 лет этим занимается, есть накопленный опыт, но в плане специалистов, как показала пандемия, еще есть нехватка. Со своей стороны мы активно инвестируем в обучение и развитие кадров для биотеха.
Какие биопрепараты вы считаете перспективными для воспроизводства?
Если говорить о воспроизводстве, то классические моноклональные антитела как технологию мы уже хорошо освоили. Сейчас фокус смещается на более сложные и перспективные форматы — прежде всего на конъюгаты или конъюгат-связанные моноклональные антитела. Это таргетные препараты, в которых моноклональное антитело «доставляет» к опухолевой клетке цитотоксическую молекулу.
Исторически это направление начиналось с трастузумаба, к которому присоединяли цитостатик, и сегодня такие препараты показывают высокую эффективность при лечении ряда солидных опухолей. Биоаналогов таких препаратов пока нет ни в мире, ни в России. Разработки ведутся в том числе российскими и китайскими компаниями, но ни один препарат пока не зарегистрирован. Это объяснимо: конъюгаты объединяют в себе сразу несколько сложных компонентов — само антитело, цитотоксическую «нагрузку» и линкер, который их связывает. К каждому из них предъявляются отдельные регуляторные и доказательные требования.
Одновременно бурно развивается создание и внедрение в практику так называемых биспецифических и триспецифических антител, где одна молекула одновременно взаимодействует с двумя или тремя мишенями. Это еще более сложные по структуре препараты и, соответственно, сложные с точки зрения разработки и доказательства эффективности, но именно на данном направлении сейчас сосредоточен интерес многих игроков рынка.
У российских врачей и пациентов какое отношение к биоаналогам?
Отношение заметно изменилось за последние годы. Пандемия стала точкой перелома: и врачи, и пациенты увидели, что российские оригинальные разработки могут быть эффективными и надежными. Это доверие продолжает формироваться за счет реального клинического опыта. Свою роль играют и образовательные программы при поддержке Минпромторга и Минздрава, но решающим фактором остается практика: когда врач видит результат у конкретного пациента, вопросы снимаются сами собой.
