Известно, что реакции на лекарства во многом обусловлены наследственностью: в частности, до 50% всех побочных эффектов определяются генетикой. Об особенностях воздействия препаратов на того или иного человека рассказал руководитель Центра предиктивной генетики, фармакогенетики и персонализированной терапии РНЦХ им. Б.В. Петровского, заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии им. академика Б.Е. Вотчала РМАНПО Дмитрий Сычев.
Дмитрий Алексеевич, фармакогеномика сегодня быстро развивается, а каково ее практическое применение при создании новых лекарственных препаратов?
Эта наука, возникшая на стыке клинической фармакологии и клинической генетики, изучает, как генетические особенности людей влияют на то, каким будет ответ на лекарственный препарат. Наследственный характер ответа наблюдался еще до открытия ДНК, до появления генетических методов диагностики и секвенирования. В 510 г. до н.э. Пифагор описал недомогание у людей, употреблявших в пищу конские бобы, причем это имело семейный характер. Значительно позже выяснили, что такую реакцию провоцирует наследственный дефицит определенного фермента.
Сегодня уже очевидно, что те или иные генетические особенности человека могут обусловливать индивидуальный ответ на лекарственный препарат. Только до «встречи» с препаратом можно и не знать о том, что такие особенности есть.
Таким образом, фармакогенетика имеет огромный потенциал в области персонализированной медицины и прогнозирования индивидуального ответа на лекарственную терапию. Это один из инструментов, который позволяет подойти к выбору самого препарата и его дозировки индивидуально. Для врача ориентиром служат клинические рекомендации, созданные на основе доказательных данных, но, как правило, есть возможность выбора лекарственного препарата — именно фармакогенетика может помочь назначить то лекарство, которое не вызовет или минимизирует риски побочных реакций и будет работать наиболее эффективно с учетом генетических особенностей пациента.
Для этого нужно сдавать генетические тесты?
Генетика не меняется в течение жизни человека, поэтому анализ достаточно сдать один раз. Генетическое тестирование уже достаточно распространено, в медицине оно активно используется для диагностики наследственных заболеваний. В нашей стране проходит уникальный проект — это скрининг новорожденных на 38 наследственных заболеваний, при выявлении которых ребенка быстро начинают лечить.
Если говорить о будущем, то интеграция геномных и медицинских данных будет помогать врачу подбирать лекарственную терапию с помощью специальных информационных сервисов. Более того, рекомендации будут учтены и в инструкциях по медицинскому применению препарата. Сегодня уже есть такие примеры: в частности, варфарин — «классический» антикоагулянт, который препятствует образованию тромбов. Если дозировка не подойдет человеку, это может привести к фатальным последствиям: кровоизлияниям и кровотечениям, поэтому в инструкции написано, при каком генотипе больного необходимо снижать дозу, чтобы не вызвать тяжелых осложнений.
В лечении онкологических заболеваний есть масса примеров того, как фармакогенетика помогает подобрать таргетную «целевую» терапию, и многие эксперты считают это самым перспективным направлением. Еще одно важное направление, которым занимается наш Центр, — так называемая ментальная фармакогенетика, то есть быстрый подбор психотропных препаратов, повышающих качество жизни пациента и обладающих минимумом побочных эффектов.
Есть надежда, что и болезнь Альцгеймера современная наука скоро победит?
Сейчас ведутся не только клинические испытания препаратов для лечения болезни Альцгеймера, но также поиск генетических маркеров, которые ответят на вопрос — будет ли помогать препарат, вызовет ли побочные реакции. Мы отходим от препаратов-блокбастеров, когда одна и та же таблетка поможет всем. Но и фармакогенетика ни в коем случае не панацея, этот инструмент подбора терапии должен применяться в комплексе с другими подходами, что в конечном счете позволит повысить эффективность и безопасность лечения.
Как вы оцениваете перспективы внедрения фармакогенетики в реальную рутинную практику?
Для этого необходим целый комплекс определенных мероприятий. Именно с такой целью был создан наш Центр предиктивной генетики, фармакогенетики и персонализированной терапии РНЦХ им. Петровского. Есть международные исследования, которые показывают, как те или иные генетические маркеры связаны с побочными реакциями, с эффективностью препаратов. Наша задача — создать те алгоритмы, которые будут адаптированы для российских пациентов. Их эффективность должна быть доказана в исследованиях, и их валидизация будет проводиться на базе РНЦХ и наших клинических партнеров. Кроме того, мы заключили соглашение с рядом регионов, где собираемся внедрять пилотные проекты и смотреть, как работает технология, одновременно погружать их в клинические рекомендации, стандарты и транслировать в реальную практику, — например с Якутией.
Для того чтобы специалисты на местах понимали, как пользоваться этой информацией и как принимать решения, наш Центр взял на себя задачу по формированию компетенций у различных специалистов — и прежде всего клинических фармакологов. Именно они являются главными помощниками и консультантами врачей и пациентов в сложных случаях. Адаптировать алгоритмы и тест-системы, понять, что клинически и в том числе экономически целесообразно, погрузить все это в клинические рекомендации и стандарты, научить врачей — именно так создается трансляционная цепочка. Но если из этой цепочки что-то выпадает, она никогда не станет частью клинической практики, поэтому наша команда занимается всеми этими процессами. При накоплении достаточной доказательной базы это будет разработка автоматизированных алгоритмов персонализации терапии, интегрированных в медицинские информационные системы.
Фармакогенетика может изменить алгоритмы клинических исследований лекарств?
Еще в 2018 году мы разработали, по сути, руководство по дизайну исследований лекарств с использованием фармакогенетических маркеров. И, действительно, есть такие примеры, когда при наборе пациентов в исследование изначально «отсекаются» люди, которым лекарство, скорее всего, не поможет. Например, знаменитый препарат для лечения рака молочной железы работает, когда в этиологии и патогенезе опухоли есть определенный ген. И в клиническое исследование включали пациентов с определенным «генетическим статусом» опухоли. А что было бы с результатами исследования, если бы не было этого теста?
Расовая и этническая принадлежность могут быть использованы в клинических испытаниях в качестве «биомаркеров»?
Классическим примером того, что у людей с разной расовой принадлежностью препараты работают неодинаково, стали ингибиторы АПФ — средства, которые применяются при гипертонии и сердечной недостаточности.
С 80-х годов, когда они появились, стало очевидно, что у представителей негроидной расы эти препараты недостаточно эффективны. Это связано с особенностями соответствующих генов. И тогда в Америке создали специальный препарат для лечения сердечной недостаточности у представителей негроидной расы — комбинацию из уже ранее хорошо известных лекарств.
Есть и российские данные по этнической фармакогенетике. Например, известно, что чувствительность к варфарину у этнических якутов выше, чем у этнических русских. И, соответственно, врачи подбирают пациентам более низкие дозировки.
Если фармакогенетика будет развиваться, нужны будут и специалисты. Кто их будет готовить?
В нашем Центре и на кафедре реализуются образовательные программы, также мы разрабатываем специальные системы поддержки принятия решений для врачей, помогающие интерпретировать те или иные результаты, выбрать нужный препарат и его дозировку, чтобы лучшие решения были доступны для наших людей.
