Особенности классификации несоответствий требованиям GMP

В начале 2019 года вышло «Руководство PIC/S по классификации несоответствий требованиям GMP» (далее Руководство). С текстом оригинала можно ознакомится на сайте http://www.picscheme.org.

Попробуем познакомиться с этим документом и разобрать часть вопросов, которые возникают при классификации несоответствий.

Первый вопрос, который хочется задать, это – в каких процессах используется классификация несоответствий? От этого зависит насколько нам полезно понимать данную информацию.

Мы встречаемся с классификацией несоответствий с этапа проектирования производственного участка, когда делаем квалификацию дизайна (DQ), также используем её при самоинспекциях и утверждении поставщиков, можно привести еще множество примеров, но особую важность этот вопрос приобретает при государственных инспекциях. Поэтому необходимо понимать, какие последствия могут последовать за тем или иным несоответствием.

Данный вопрос всегда был сложен и неоднозначен. Многое зависит от продукта, лекарственной формы, практического опыта специалиста, который занимается классификацией.

Какие виды классификации используются:

1. В соответствии с Приказом Минпромторга РФ N 1607 от 4 октября 2013 г. «Об утверждении Административного регламента исполнения Министерством промышленности и торговли РФ государственной функции по осуществлению лицензионного контроля деятельности по производству лекарственных средств для медицинского применения» используется термин «грубые нарушения». Соответственно, нарушения (несоответствия) классифицируются на грубые и негрубые. Какие нарушения относятся к грубым не определено.

2. В соответствии с Приказом Минпромторга России N 261 от 4 февраля 2016 г. «Об утверждении форм заявления о выдаче заключения о соответствии производителя (иностранного производителя) ЛС для медицинского применения требованиям правил надлежащей производственной практики, инспекционного отчета по результатам инспектирования производителя и иностранного производителя лекарственных средств для медицинского применения на соответствие требованиям правил надлежащей производственной практики и заключения о соответствии производителя (иностранного производителя) ЛС для медицинского применения требованиям правил надлежащей производственной практики» несоответствия классифицируются на критические, существенные, несущественные.

Документ содержит определения:

Критические несоответствия – нарушение (несоответствие) требований Правил надлежащей производственной практики или требований регистрационного досье на лекарственное средство для медицинского применения, которые привели или могут привести к производству некачественного ЛС для медицинского применения, которое причинило или может причинить вред здоровью или жизни человека.

Существенные несоответствия – нарушение (несоответствие) требований Правил надлежащей производственной практики, которое привело или может привести к производству некачественного ЛС для медицинского применения, которое не может причинить вреда здоровью или жизни человека, или нарушение (несоответствие) требований регистрационного досье на ЛС для медицинского применения, или совокупность нескольких несущественных нарушений (несоответствий), ни одно из которых не может быть классифицировано как существенное, но которые в совокупности являются существенным нарушением (несоответствием) и должны толковаться как существенное нарушение (несоответствие).

Несущественные несоответствия – нарушения (несоответствия) требований Правил надлежащей производственной практики, которые не отнесены ни к критическим, ни к существенным нарушениям.

3. В соответствии с Решением Совета ЕЭК N 83 от 3 ноября 2016 г. «Об утверждении правил проведения фармацевтических инспекций» несоответствия классифицируются на критические, существенные, прочие.

Критические несоответствия – вызывают или приводят к существенному риску возможности производства лекарственного средства, опасного для здоровья и жизни человека.

Существенные несоответствия – не могут классифицироваться как критические, но:

• привели к производству или могут привести к производству ЛС, не соответствующего документам регистрационного досье данного лекарственного препарата;
• указывают на существенное отклонение от правил надлежащей производственной практики ЕАЭС;
• указывают на существенное отклонение от требований иных актов законодательства в сфере обращения ЛС;
• указывают на неспособность инспектируемого субъекта осуществлять серийный выпуск лекарственных препаратов однородного качества или неспособность уполномоченного лица инспектируемого субъекта выполнять свои должностные обязанности;
• комбинация несоответствий, ни одно из которых само по себе не является существенным, но которые в совокупности представляют существенное несоответствие и должны объясняться и фиксироваться в качестве такового.

Прочие несоответствия, которые не могут классифицироваться как критические или существенные, но указывают на отклонение от требований правил надлежащей производственной практики, утверждаемых ЕЭК.

Можно заметить, что рассмотренные классификации отличаются, механизма распределения несоответствий по разным видам не достаточно. Например, при существенном несоответствии написано – это существенное отклонение от Правил, а прочее несоответствие – это не критическое и не существенное отклонение от Правил, а чем конкретно отличаются существенные отклонения от прочих – не прописано.

Классификация несоответствий в соответствии с Руководством

Цель Руководства – гармонизация классификаций несоответствий и согласование между разными инспекциями.

Документ использует следующую классификацию несоответствий: Критические, Существенные, Прочие и Комментарии.

Критическое несоответствие создает высокий риск производства продукции, вредной для здоровья человека или животного.

Несоответствие также возникает, когда производитель занимается мошенничеством, искажением информации, или фальсификацией продукции, или данных.

Критическое несоответствие может состоять из нескольких связанных несоответствий, ни одно из которых само по себе не может быть критическим, но вместе представляют собой критическое несоответствие, или системное нарушение, когда идентифицирован риск ущерба.

Существенное несоответствие привело или может привести к производству продукции, не соответствующей своему регистрационному удостоверению, разрешению на проведение клинического исследования, спецификации продукции, фармакопее или досье;

• нарушает эффективное выполнение требований GMP;
• указывает на существенное отклонение от условий лицензии на производство;
• указывает на неспособность выполнять надлежащие процедуры выпуска серий или неспособность уполномоченного лица выполнять свои обязанности;
• состоит из нескольких прочих несоответствий, ни одно из которых само по себе не является существенным, но вместе представляют собой существенное несоответствие, или системное нарушение.

Прочее несоответствие, которое не классифицируется как критическое или существенное, но указывает на отклонение от требований GMP.

Несоответствие может быть оценено как прочее, поскольку недостаточно информации, чтобы классифицировать его как критическое или существенное.

Официально при классификации несоответствий введен термин: Комментарии – это отдельные незначительные расхождения, как правило, формально не считаются несоответствиями, а доводятся до сведения производителя.

Классификация довольно четко разграничивает виды несоответствий. Однако, в разных видах несоответствий также присутствуют похожие формулировки об отклонениях требованиям GMP:

• при существенном несоответствии в случае, когда оно нарушает эффективное выполнение требований GMP, (does not ensure effective implementation of the required GMP control measures);
• при прочем несоответствии, когда оно указывает на отклонение от требований GMP, если ранее оно не было определено как критическое или существенное (а deficiency that is not classified as either “Critical” or “Major”, but indicates a departure from GMP).

Каким образом можно дифференцировать разницу? По мнению автора, в первом случае идет речь, о более системных нарушениях (неадекватное управление рисками для качества; значительные нарушения в процессе валидации; несоблюдение валидированных параметров; нарушения в риск-подходе к контролю). А во втором случае, это незначительные отклонения, которые мы ранее классифицировали как несущественные несоответствия.

Примеры:

1. Прочее несоответствие: дифференциальный манометр между классами чистоты D и С показывает разницу давления меньше 10 Па, например, 7 Па. Это является прямым нарушением Правил, однако оно скорее всего не приведет к причинению вреда здоровья пациента и не нарушает требования РУ, спецификации готовой продукции, фармакопеи и не является системной ошибкой, если между другими помещениями каскад давления выстроен корректно.

Существенное несоответствие: при проведении квалификации HVAC критерии приемлемости выбраны не корректно.

Критическое несоответствие: отсутствие квалификации системы HVAC при производстве стерильных ЛС.

2. Прочее несоответствие: в должностной инструкции начальника ООК, который выполняет функции Уполномоченного лица (УЛ), не прописаны функции УЛ при наличии информации в Положении об УЛ.

Существенное несоответствие: УЛ выпустило серию ЛС до закрытия отклонений.

Критическое несоответствие: отсутствие аттестованного в установленном порядке УЛ на предприятии.

Руководство предлагает алгоритм принятия решений по классификации несоответствий:

Примеры критических несоответствий:

• отсутствие валидации процесса стерилизации стерильной продукции;
• факты серьезного заражения продукции патогенными микроорганизмами;
• фальсификация или искажение результатов анализов или записей;
• неспособность обеспечить качество и/или подлинность исходных материалов (актуально для всех производителей);
• система водоснабжения для стерильной продукции не валидирована;
• система отопления, вентиляции и кондиционирования для стерильной продукции не валидирована;
• очень неподходящие помещения,
• в связи с чем существует высокий или вероятный риск контаминации;
• нет доказательств того, что обязательные процедуры отзыва продукции были соблюдены.

Примеры существенных несоответствий:

• планировка производственных зон не позволяет проводить эффективную очистку;
• неадекватное первичное и текущее обучение и/или отсутствие записей об обучении;
• процедуры очистки не документированы;
• процедуры очистки производственного оборудования не валидированы;
• неполные испытания сырья;
• методики испытаний не валидированы;
• отклонения от инструкций не утверждены;
• неадекватная система контроля изменений;
• сокращенные испытания сырья отделом контроля качества, и отсутствие данных сертификации поставщиков;
• отсутствие или неадекватность программы внутреннего инспектирования;
• продукция переработана без надлежащего утверждения;
• отсутствует система и процедуры для рассмотрения претензий или возврата товаров;
• неадекватные испытания упаковочных материалов;
• отсутствуют данные о продолжающейся программе испытаний стабильности и/или данных о стабильности для всей продукции;
• недостаточное освещение в производственных или инспекционных зонах;
• контейнеры, из которых были взяты пробы, не идентифицированы;
• температура в зонах хранения с контролируемой критической температурой не мониторируется и не сигнализируется;
• неадекватная система отклонений;
• не проводится расследование аварийных сигналов и отклонений температуры при отклонениях от требований условий хранения или транспортировки.

Примеры прочих несоответствий:

С одной стороны, прочие несоответствия, это незначительные несоответствия, например:

• стационарные трубопроводы не промаркированы;
• отсутствует подтверждение контроля доступа в помещение;
• отсутствует подпись и дата сотрудника, который внес запись в журнал;
• отсутствует инструкция по обработке рук в чистых помещениях;
• отсутствует инструкция по подготовке дезинфицирующего раствора;
• отсутствует статусная этикетка помещения установленной производителем формы;
• отсутствует инструкция по подготовке лабораторной посуды;
• внутренние поверхности стен склада имеют небольшие повреждения;
• отсутствует инструктаж по GMP, правилам личной гигиены и использованию защитной одежды для посетителей производственных зон и зоны контроля качества.

Однако прочие несоответствия несут в себе еще одну смысловую нагрузку – данное несоответствие определяется, когда недостаточно информации, чтобы классифицировать его как критическое или существенное. Это не совсем привычный формат работы, однако получается, что когда несоответствие классифицируется как прочее это не всегда означает, что несоответствие незначительное и при получении дополнительной информации оно может переквалифицироваться даже в критическое.

Примеры комментариев:

• отсутствует визуальная схема переодевания в санпропускниках при наличии СОП;
• при разработке проектной документации каскад перепадов давлений между помещениями разного класса чистоты рассчитан с учетом минимальных значений разности давления (10 Па). Возможен риск недостижения расчетных величин при запуске объекта, погрешность средств измерений;
• инструкция очень объемная и сложна для восприятия;
• надписи на иностранном языке;
• места расположения датчиков регистрации температуры и влажности расположены не в соответствии с результатами термокартирования;
• размещение небольшого объема продукции между стеллажами для хранения, что не соответствует размещению продукции при проведении термокартирования;
• отсутствие этикетки на холодильнике, отражающей статус квалификации.

Повышение или понижение первичной классификации несоответствия на более высокий или более низкий уровень классификации Руководство определило факторы повышающие или снижающие риск возможного причинения вреда здоровью, поэтому при определении классификации необходимо провести оценку этих факторов и возможно изменить первичную классификацию.

Факторы, повышающие риск:

• повторные или регулярные несоответствия (корректирующие меры не выполнены, необоснованно длительная реализация корректирующих мер);
• группировка или комбинация несоответствий (различные проблемы, выявленные в ходе инспекции, могут быть сгруппированы или объединены в одно несоответствие, если каждая из этих проблем связана с указанным ключевым несоответствием);
• риск, связанный с продукцией (отдельные продукты и процессы имеют гораздо более высокий риск, чем остальные): продукция чувствительна к микробиологической контаминации; узкий терапевтический диапазон; высокая токсичность; стерильный продукт; комплексный (сложный) производственный процесс, когда несущественные отклонения в контроле параметров могут привести к несоответствующей продукции;
• неспособность руководства производителя идентифицировать и принять разумные меры по снижению риска для пациента до приемлемого уровня, связанного с продукцией, находящейся на рынке, и которая будет произведена в будущем, из-за несовершенной производственной практики или процесса.

Факторы, снижающие риск:

• минимизация риска, связанного с продукцией (продукция низкого риска, для которой существует меньшая вероятность контаминации в процессе производства, включая срок годности);
• минимизация риска для безопасности пациента;
• другие факторы, снижающие риск (как правило, учитываются только в том случае, если установлена вторичная система, которая может смягчить риски несоответствия. Например, валидированная система визуального контроля системы упаковки, которая обеспечивает 100% верификацию каждого упакованного продукта, может рассматриваться как фактор, снижающий риск несоответствия, связанного с напечатанными первичными упаковочными материалами, хранящимися неупорядоченным образом, что может вызвать путаницу);
• действия, предпринятые производителем, например, план CAPA по снижению рисков несоответствия.

Таким образом, первичная квалификация может меняться в зависимости от вышеперечисленных факторов. Например:

При проведении квалификации HVAC критерии приемлемости выбраны узко и квалификация проведена не корректно, для не стерильных лекарственных форм данное несоответствие можно считать существенным, но если речь идет о стерильной продукции, несоответствие может рассматриваться как критическое. Большую роль может играть система мониторинга производственной среды. При наличии адекватной системы мониторинга, ее можно рассматривать как снижающий фактор при классификации несоответствия. Многое зависит и от критериев приемлемости, если при выборе их инспектор обнаруживает не большие отклонения, система обслуживает не критические производственные помещения, то в данном случае можно классифицировать это несоответствие как прочее. Поэтому очень сложно приводить общие примеры видов несоответствий т.к. при разных продуктах и обстоятельствах одно и то же нарушение можно квалифицировать по-разному.

Заключение

Классификация несоответствий Решения совета ЕЭК N 83 от 3 ноября 2016 г. «Об утверждении правил проведения фармацевтических инспекций» гармонизирована более с классификацией Руководства, из документов, рассмотренных в статье.

С одной стороны, разработанное Руководство действительно может помочь при классификации несоответствий, однако с другой стороны, остаются много факторов, которые зависят от продукта, практического опыта аудитора.

Необходимо учитывать степень риска возможного причинения вреда здоровью человека. Степень риска должна быть связана с характером несоответствия, частотой его возникновения и критичностью продукта.

При работе с классификацией несоответствий желательно указывать не только вид несоответствия, а также алгоритм принятия решения.

При классификации должна указываться ссылка на пункт Правил, чтобы гарантировать, что несоответствие имеет нормативную основу.

Автор материала: Елена Зелинская, GMP-эксперт IBA

Материал был опубликован в журнале «Новости GMP» № 3(20)/осень 2019

Литература:

1. Pharmaceutical inspection convention PI 040-1 1 January 2019 «PIC/S guidance on classification of GMP deficiencies»;
2. Приказ Минпромторга РФ N 1607 от 4 октября 2013 г. «Об утверждении Административного регламента исполнения Министерством промышленности и торговли РФ государственной функции по осуществлению лицензионного контроля деятельности по производству лекарственных средств для медицинского применения»;
3. Приказ Минпромторга России N 261 от 4 февраля 2016 г. «Об утверждении форм заявления о выдаче заключения о соответствии производителя (иностранного производителя) ЛС для медицинского применения требованиям правил надлежащей производственной практики, инспекционного отчета по результатам инспектирования производителя и иностранного производителя лекарственных средств для медицинского применения на соответствие требованиям правил надлежащей производственной практики и заключения о соответствии производителя (иностранного производителя) ЛС для медицинского применения требованиям правил надлежащей производственной практики»;
4. Решение совета ЕЭК N 83 от 3 ноября 2016 г. «Об утверждении правил проведения фармацевтических инспекций»