О возможностях, которые открывает нормативная база Евразийского экономического союза (ЕАЭС) для формирования общего фармацевтического рынка, и задачах, которые еще предстоит решить, «Новостям GxP» рассказала Чинара Мамбеталиева, заместитель директора Департамента технического регулирования и аккредитации Евразийской экономической комиссии (ЕЭК).
— Как вы оцениваете изменения на фармацевтическом рынке ЕАЭС, произошедшие за последние десять лет?
— За прошедшие десять лет фармацевтический рынок Союза динамично развивался, произошли существенные изменения. Идея, которая закладывалась в основу создания общего рынка ЕАЭС, безусловно, сохранилась: необходимо обеспечить безбарьерный выход на рынок государств — членов Союза качественных, безопасных и эффективных лекарственных средств, необходимые процедуры своевременного выявления и оповещения о небезопасных реакциях, связанных с применением лекарств и изъятия из обращения препаратов, которые не удовлетворяют стандартам качества и безопасности. Нормативная база, которая регламентирует основные процедуры жизненною) цикла лекарственных средств, находится, я бы сказала, уже в состоянии зрелости и достаточно устойчивого развития. Все нормативные акты разрабатываются и актуализируются силами ЕЭК и государств — членов ЕАЭС, отражая и адаптируясь под объективные потребности систем здравоохранения этих стран.
Из наиболее существенных событий этих десяти лет , которые оказали значительное влияние на становление рынка Союза, я бы отметила следующие.
Конечно, это установление взаимного признания результатов проведенных фармацевтических инспекций в 2016 году и декларация соответствия сертификата GMP ЕАЭС аналогичным сертификатам , выданным при инспектировании в соответствии с Правилами GMP Европейского союза в 2023 году.
Отмечу также развитие инспекционной системы, внедрение в право Союза в 20232024 годах Правил инспектирования держателей регистрационных удостоверений на соответствие системе GVP и проведенных клинических исследований на соответствие GCP.
Важным шагом стало создание Фармакопеи ЕАЭС в 2020 году и ее последующее развитие в 2022 и 2024 годах, которое позволило обеспечить единый подход к обеспечению качества лекарственных препаратов в процессе производства и его оценке при обращении на рынке.
В свою очередь, применение дистанционного инспектирования и дистанционной оценки качества лекарственных препаратов в 2021-2022 годах обеспечило непрерывность процесса регистрации в условиях ограничений, в том числе в период пандемии.
Внедрение в право Союза в 2023 году специальных процедур регистрации (упрощенная, ускоренная регистрация , регистрация на условиях, регистрация с неполным регистрационным досье и ряд других) также призвано ускорить выход на рынок, в частности, высокоэффективных препаратов для лечения ранее неизлечимых заболеваний, орфанных заболеваний, педиатрических лекарственных форм.
Начатая же в 2020 году работа Экспертного комитета по лекарственным средствам позволила обеспечить выбор референтных лекарственных препаратов для проведения исследований эквивалентности , формировать типовые программы исследований, оценивать рациональность фиксированных комбинаций доз и, наконец, урегулировать разногласия сторон при оценке регистрационных досье , формируя общие экспертные подходы работы во всех государствах ЕАЭС.
В 2023 году были пересмотрены правила и порядок проведения исследований скопированных лекарственных препаратов по процедуре биовейвер, что позволило расширить правоприменительное поле биовейвера на ряд лекарственных препаратов, которые ранее не рассматривались в данном аспекте.
важным шагом стало создание Фармакопеи ЕАЭС в 2020 году и ее последующее развитие в 2022 и 2024 годах
И наконец, в 2024 году в право ЕАЭС введено регулирование высокотехнологичных лекарственных препаратов (препараты генной и клеточной инженерии, тканевой терапии), что фактически завершает процесс формирования всеобъемлющего регулирования всех существующих групп лекарственных препаратов.
— Какую роль играют меры по упрощению регистрации лекарственных препаратов в рамках ЕАЭС? Как они отразились на доступности инновационных, высокоэффективных и орфанных препаратов?
— Как я уже упоминала , в 2023-2024 годах в Правила регистрации введен ряд специальных процедур для доступа лекарственных препаратов на рынок Союза.
Специальные процедуры позволяют ускорить выход на рынок первых молекул орфанных препаратов, высокоэффективных лекарств так называемой прорывной терапии. Однако вторые и последующие молекулы (скопированные препараты) уже не рассматриваются как продукты, претендующие на эти процедуры, и должны проходить регистрацию по правилам, предусмотренным для дженериков , то есть на основе исследований биоэквивалентности. Отдельно хотелось бы сказать, что понятие «инновационное лекарство» отсутствует в праве Союза и не определено в правовом поле входящих в него стран. Это связано с тем, что инновацией может быть не только создание новой молекулы лекарства, но и изменение уже существующего продукта — его лекарственной формы, дозировки, состава вспомогательных веществ и прочих факторов. Поэтому такая группа лекарств рассматривается на практике как гибридные лекарственные средства.
Одновременно с введением данных процедур был существенно переработан порядок приведения досье ранее зарегистрированных лекарственных препаратов в соответствие с правом Союза. Если попытаться дать краткую и емкую характеристику введенных изменений, то их можно изложить в виде трех тезисов.
Во-первых, все лекарственные препараты с точки зрения приведения регистрационного досье в соответствие с правом Союза подразделяются на три группы: препараты, приводимые в соответствие для рынка одного государства, для рынков государств, на которых они обращались ранее, или же с одновременным расширением рынков обращения на новые государства.
Во-вторых, введены масштабные изменения в процесс подготовки регистрационного досье для приведения его в соответствие с правом Союза. Состав таких досье сократили более чем на 50%. Фактически данная процедура сейчас носит больше административный, чем научно-экспертный характер и учитывает весь накопленный опыт обращения лекарственного препарата.
понятие «инновационное лекарство» отсутствует в праве Союза и не определено в правовом поле входящих в него стран
И в-третьих, заявителю предоставили право непрерывной актуализации досье (внесения в него изменений), не дожидаясь окончания работ во всей цепочке государств.
Изменения в процедуре стандартизации лекарств, как мы полагаем, будут способствовать переходу препаратов из национального в союзный сегмент рынка. Так, например, после принятия изменений в 2023 году за два года (2023-2024 годы) процедура приведения в соответствие показала прирост в Республике Армения более чем в 3 раза, а в Республике Беларусь — более чем в 4,5 раза.
— Многие производители по-прежнему предпочитают национальные процедуры регистрации союзным. Какие барьеры мешают полному переходу на общие стандарты ЕАЭС и как эти преграды планируется преодолевать?
— До сих пор высоко значение субъективных факторов производителей — привычности для них национальных процедур. Все объективные сложности, которые были выявлены за десять лет работы общего рынка, были оперативно устранены: Евразийская экономическая комиссия внесла изменения в Правила регистрации, о которых мы говорим.
Долгое время в качестве объективной причины выдвигался тезис о проблемах в работе единой информационной системы Союза.
Но с 2022 года система была отлажена: передача данных в реестр стала осуществляться в виде реестровых записей, что позволило ее проводить даже странам с небольшими размерами интеграционных шлюзов, для которых было проблемно осуществить передачу полного досье. Экспертами выработаны дополнительные схемы обмена данными.
С конца 2022 года Комиссия подготовила обновленное программное обеспечение для информационной системы , и только от сторон зависит, в какие сроки они завершат его тестирование. Наиболее активно тестирование обновленного программного обеспечения проводят Республика Армения и Республика Казахстан, в целом же имеет место отставание от графика.
Производителям имеет смысл активнее пользоваться процедурой приведения в соответствие с требованиями Союза, поскольку срок ее действия ограничен до конца 2025 года.
— Есть ли успехи в укреплении доверия между национальными регуляторами государств ЕАЭС?
— Все решения Совета Комиссии и Коллегии Комиссии (по состоянию на сентябрь 2024 года их соответственно 27 и 13) являются документами прямого действия, поэтому обязательны к единообразному исполнению всеми государствами — членами Союза . На уровне нормативных актов Комиссии закреплено признание результатов проведенных доклинических и клинических исследований в государствах — членах Союза , признание результатов фармацевтического инспектирования инспекторатами государств — членов Союза (соответственно решения Совета Комиссии от 3 ноября 2016 года № 93, 78).
В целях развития единых подходов к правоприменительной и экспертной практике экспертными организациями стран ЕАЭС сформирована межведомственная экспертная группа, заседания которой проходят ежеквартально , а на площадке Комиссии сформирована Рабочая группа по вопросам проведения фармацевтических инспекций на соответствие правилам надлежащих фармацевтических практик в сфере обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза, которая также заседает раз в квартал.
все объективные сложности, ВЫЯВЛЕННЫЕ за десять лет работы общего рынка, были оперативно устранены
В настоящее время мы можем констатировать, что за десять лет не было ни одного случая непризнания результатов инспектирования производственных площадок производителей лекарственных препаратов на соответствие GMP Союза, а частота непризнания экспертных отчетов об оценке качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов составляет менее 2%, что в целом аналогично показателям непризнания таких отчетов в других интеграционных объединениях.
— Какие шаги предпринимаются для интеграции высокотехнологичных лекарственных препаратов в общий рынок ЕАЭС и какие вызовы связаны с их регулированием?
— Общие аспекты составления регистрационных досье на препараты высокотехнологичной терапии были включены еще в первую редакцию Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения (Решение Совета Комиссии от 3 ноября 2016 года № 78). Однако они носили скорее рамочный характер и позволяли понять лишь общую стратегию подготовки досье, не всегда позволяли четко провести грань между препаратами на основе соматических клеток и препаратами тканевой инженерии , которые рассматривались как единый продукт, но требовали разного подхода при их экспертной оценке.
В 2023 году в рамках внесения изменений в Правила регистрации были уточнены критерии классификации высокотехнологичных лекарственных препаратов, что позволило четко выделить три группы этих препаратов: генотерапевтические, лекарства на основе соматических клеток и тканеинженерные лекарственные препараты. Были уточнены требования к модулям 3-5 регистрационного досье этих препаратов, а также к медицинским изделиям в составе данных лекарств.
В 2024 году подготовлены две новые главы в Правила проведения исследований биологических лекарственных препаратов , которые регламентируют процедуры разработки, формирования регистрационного досье и вывода на рынок препаратов на основе соматических клеток и генно-инженерных лекарственных препаратов . Также в 2024 году специалистами Российской.
опыт применения дистанционных процедур показывает, что их ВЫПОЛНЕНИЕ не всегда проще для производителя
Федерации подготовлен проект изменений в Правила GMP Союза , касающихся вопросов производства высокотехнологичных лекарственных препаратов (подобно Правилам GMP Европейского союза, он составит раздел IV основного текста Правил и приведет к пересмотру приложения № 2 к Правилам GMP, из сферы применения которого данные подгруппы препаратов будут исключены). Мы полагаем, что в 2025 году изменения в Правила GMP Союза будут вынесены на рассмотрение органов Союза и приняты.
Регулирование этой группы лекарственных препаратов весьма сложно, но оно является необходимым. В отличие от классических лекарственных препаратов, полученных методами химического синтеза или методами биотехнологии, которые не способны изменить непосредственно работу клетки нашего организма, данная группа препаратов воздействует на молекулярном уровне на работу генетического аппарата всех клеток (как препараты генной терапии) или их отдельных групп (как остальные две группы препаратов). Эти поистине безграничные возможности, которые стали реальными благодаря успехам современной молекулярной биологии, генетики и эпигенетики, открываются в терапии практически любого заболевания, но требуют беспрецедентного уровня специализированной экспертизы.
— Как вы оцениваете эффективность внедрения электронного документооборота в ЕАЭС?
— Дистанционные процессы применяются и в системе фармацевтического инспектирования, и в системе оценки методов контроля качества лекарственных препаратов при их регистрации (именно они были внедрены в 2022 году). Надо сказать, что обе системы востребованы на рынке как в силу имеющих место логистических ограничений, так и в силу особенностей производства и поставок лекарственных препаратов , производимых ограниченными сериями. Опыт применения дистанционных процедур показывает, что их выполнение не всегда для производителя или заявителя проще , чем проведение инспекции с физическим посещением производственной площадки или оценки методов контроля качества лекарственного препарата. Поэтому каждый фармацевтический производитель, исходя из причин как экономического, так и неэкономического характера, выбирает для себя оптимальный вид проведения этих процедур.
Пока мы не имеем дальнейших планов или предложений от сторон о переводе еще каких-либо процессов в дистанционную форму. Но не исключаем, что это вполне может быть выполнено при заинтересованности уполномоченных органов и фармацевтического бизнеса . Так, можно полностью перевести в цифровую форму информацию о лекарственном препарате (общая характеристика лекарственного препарата и инструкция по медицинскому применению), ввести дистанционные процессы при аттестации уполномоченных лиц производителя. Но в любом случае Комиссия ожидает по данным вопросам консолидированных предложений фармацевтического бизнеса и уполномоченных органов стран Союза.
Комиссия ожидает консолидированных предложений фармацевтического бизнеса и уполномоченных органов стран Союза
В целом расширение информационного взаимодействия уполномоченных органов государств ЕАЭС и возможность для заявителей подавать документы в электронном виде положительно сказываются на работе общего рынка: сокращаются сроки работ и более рационально расходуются ресурсы.
– Какие основные направления развития фармацевтического рынка в ЕАЭС вы видите в ближайшие годы? Ранее сообщалось, что в 2024 году одной из основных задач для государств – членов ЕАЭС будет разработка плана мероприятий по реализации положений декларации «Евразийский экономический путь». Какие мероприятия он включает для фармацевтической отрасли?
– Принятая в декабре 2023 года в Санкт-Петербурге декларация «Евразийский экономический путь» предусматривает в 2024 году разработку комплексной дорожной карты развития Евразийского экономического союза до 2030 года и в перспективе на период до 2045 года.
В настоящее время подготовлен рабочий проект дорожной карты, который включает в себя мероприятия по 13 направлениям. Среди них расширение международного сотрудничества, оптимизация регистрационных процедур, введение обязательной децентрализованной процедуры для отдельных групп лекарственных препаратов, дальнейшая оптимизация работы информационной системы Союза, создание единых подходов к контролю качества лекарственных препаратов в уполномоченных испытательных лабораториях, работа по повышению квалификации
экспертов и фармацевтических инспекторов, расширение функционала совместных инспекций.
В настоящее время на площадке Комиссии с участием уполномоченных органов в сфере обращения лекарственных средств и в сфере интеграции проходит согласование проекта дорожной карты.
Кроме того, сохраняет актуальность поддержание существующей нормативно-правовой базы общего рынка на уровне наилучших мировых практик.
– Как Евразийская экономическая комиссия планирует поддерживать актуальность и соответствие норм ЕАЭС лучшим мировым практикам? Какие перспективы вы видите в интеграции фармацевтических рынков ЕАЭС с глобальными рынками?
– Все акты Евразийской экономической комиссии разработаны на основе наилучших международных или мировых практик. Так, документы в области доклинических исследований подготавливаются на основе документов Организации экономического сотрудничества и развития,
в области клинических исследований – на основе документов Международного совета по гармонизации требований к регистрации лекарственных препаратов (ICH) и опыта других региональных объединений. Требования к качеству и производству определяются на основе нормативов ICH и Европейского союза. Регулирование пострегистрационного обращения и надзора за безопасностью формируется на основе стандартов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и ICH.
Требования к качеству и производству определяются на основе нормативов ICH и Европейского союза
Евразийская экономическая комиссия стремится расширять взаимодействие в рамках регулирования обращения фармацевтической продукции по всем направлениям. На экспертном уровне осуществляется взаимодействие с ВОЗ. В настоящее время наблюдателями в работе консультативных органов по вопросам регулирования обращения лекарственных средств являются представители Республики Куба и Республики Узбекистан.
Начата работа по переводу Фармакопеи Союза не только на английский язык (рабочая версия опубликована на сайте Комиссии), но и на испанский. Работы по расширению международного сотрудничества включены, как я уже отметила, в дорожную карту по реализации декларации «Евразийский экономический путь».