В последнее время в риторике различных представителей Росздравнадзора отчетливо слышен акцент на необходимость усиления контроля за обращением лекарственных препаратов. В том числе это касается оценки соблюдения надлежащих практик в сфере дистрибьюции, т.е. оптовой и розничной торговле лекарственными препаратами.
Официальное внедрение надлежащих практик дистрибьюции началось с утверждения Приказа 646 «Правила надлежащей практики хранения и перевозки лекарственных препаратов для медицинского применения».
Среди множественных требований, относящихся к транспортировке лекарственных препаратов, в Приказе содержится одно, на первый взгляд малозаметное требование: «Для перевозки лекарственных препаратов используются транспортные средства и оборудование, обеспечивающие соблюдение их качества, эффективности и безопасности».
Не придираясь к стилистике, можно заключить, что по сути речь идет о наличии свидетельств того, что перевозка лекарственных препаратов в данном транспортном средстве по выбранному маршруту в конкретный временной промежуток не содержит угроз для потери качества лекарственным препаратом.
Такая интерпретация соответствует требованию п. 59 Правил: «В процессе перевозки лекарственных препаратов, независимо от её способа, субъектом обращения лекарственных препаратов должна обеспечиваться возможность подтверждения качества, подлинности и целостности лекарственных препаратов». Т.е. перевозка не должна оказывать негативного влияния на качество лекарственных препаратов и у субъекта обращения лекарственных препаратов должны быть свидетельства, подтверждающие выполнение этого требования. Иными словами, сохранность качества косвенно оценивается или подтверждается по характеристикам процесса, в данном случае перевозки. Попробуем разобраться какие транспортные средства могут считаться подходящими для транспортировки лекарственных препаратов и какие процессные характеристики необходимо оценивать, чтобы гарантировать сохранение качества, подлинности и целостности упаковки.
Нормативная база
Ввиду того, что Приказ 646 представляет собой гибрид из созданных ранее и существующих до сих пор правил хранения и торговли лекарственными препаратами [См. Приказ 706н от 23.08.2010 «Об утверждении правил хранения лекарственных средств» и Приказ 1222н от 28.12.2010 «Об утверждении правил оптовой торговли лекарственными средствами для медицинского применения»] и перевода европейских Правил надлежащей дистрибьюторской практики 2013 г. [См. Good Distribution Practice of medicinal products for human use (2013/C 343/01)](далее Правила GDP) имеет смысл обратиться к последним, чтобы прояснить из первоисточника основополагающие требования к перевозке лекарственных препаратов.
Согласно правилам GDP рефрижераторные транспортные средства относятся, наряду с другими видами оборудования, задействованного в обеспечении температурно-влажностного режима, к критическому оборудованию. Для такого оборудования необходимо обеспечить:
- Регулярное техническое обслуживание в соответствии с документально оформленным графиком проведения работ
- Наличие записей о проведении технического обслуживания.
Дополнительно, организация, отвечающая за эксплуатацию транспортных средств, должна оценить необходимость проведения их квалификационных испытаний.
И Правила GDP и Приказ 646 говорят, что планирование перевозки должно базироваться на оценке рисков. Это значит, что окончательное решение о выборе механизма подтверждения соблюдения температурного режима в процессе транспортировки, т.е. посредством квалификации или с использованием температурных датчиков, может и должно приниматься с учетом преимуществ того или иного варианта, а также рисков для качества продукции.
Изотермический кузов и обеспечение температурного режима транспортировки
До рассмотрения методологии квалификации рефрижераторного транспортного средства следует разобраться каким образом поддерживается необходимая температура транспортировки и какие факторы влияют на этот процесс.
Кузов (Рис. 1) представляет собой соединенные сендвич-панели, основу которых составляет термоизоляционный материал, например, пенополистирол, облицованный защитными слоями из металла и пластика (Рис. 2) [Сендвич-панель]. Такая конструкция за счет низкой теплопроводности предотвращает проникновение тепла снаружи и сохраняет температуру внутри кузова. Гладкая поверхность кузова способна хорошо отражать тепловые волны, препятствуя проникновению тепла внутрь, при этом загрязнение поверхности существенно снижает отражающую способность. Следует заметить, что именно «гладкость» поверхности играет решающее значение в отражении тепла, а не ее цвет.
Температуру внутри кузова контролируют с помощью холодильной установки, обеспечивающей нагрев и охлаждение внутреннего пространства. Потоки воздуха проходя через решетку испарителя, установленного во внутреннем пространстве кузова, передают тепло сжатому хладоагенту, приводя к его испарению. На выходе из испарителя образуется поток холодного воздуха.
В зависимости от размера кузова распределение охлажденного воздуха осуществляется через специальные воздушные рукава, обеспечивающие равномерную доставку воздушных потоков по всей длине кузова, или за счет кинетической энергии воздушного потока, выбрасываемого через направляющие пластины испарителя, устанавливаемого в автомобилях с относительно невысокой грузоподъемностью (Рис. 3).
Ключевую роль в термостатировании груза играет прохождение потоков кондиционированного воздуха вдоль поверхности перевозимого груза. Если по каким-то причинам поток воздуха затруднен или вообще невозможен, то возникают «мертвые» зоны, в которых температура груза может существенно отличаться от средней температуры продукции в остальных точках. В идеальном случае кондиционированный воздух равномерно протекает вдоль стен, потолка и пола кузова, а также между слоями расставленной в объёме кузова продукции. Очевидно, что для этого должны быть сформированы зазоры. Расстояние между стенками кузова и продукцией, в том числе возле дверей, должно составлять 6 – 10 см. При размещении продукции на поддонах зазор между полом кузова и грузом обеспечивается конструкцией поддонов. Если при транспортировке поддоны не используются, то проводниками воздуха служат продольные желобки в полу кузова, формируемые Т-образным сечением пола (хорошо видно на Рис. 3).
Расположение груза в кузове оказывает существенное влияние на распределение воздушных потоков (Рис. 4а-4в) и, как следствие, площадь контакта подготовленного воздуха с продукцией. В нашем примере наибольшая площадь контакта достигается при расположении коробов в шахматном порядке (Рис. 4в) за счет большого числа каналов и снижения вероятности смещения продукции в горизонтальной плоскости. Следует обратить внимание, что и на схеме 4б, и 4в верхний слой продукции уложен без зазоров, что необходимо для предотвращения байпасирования потоков воздуха в вертикальном направлении.
Другим важным фактором в поддержании равномерной температуры груза является наличие зазоров между продукцией и стенками кузова толщиной 6 – 10 см. Особое внимание следует уделить зазорам во фронтальной части кузова, где происходит забор нагретого (или охлажденного, в зависимости от режима работы кондиционирующей установки) воздуха. Затрудненный отвод воздуха может стать причиной снижения эффективности работы кондиционирующей установки.
Департаментом сельского хозяйства США было проведено исследование [Handling, precooling, and temperature management of cut flower crops for truck transportation. Science and Education Administration, Advances in Agricultural Technology, Western Series, No. 5, June 1979] влияния предварительного кондиционирования перевозимой продукции и схемы её расстановки в кузове. В процессе транспортировки измеряли температуры в нескольких точках кузова, располагая датчики на трех уровнях по высоте.
Выяснилось, что хранение продукции при температуре транспортировки и расположение коробов в кузове в шахматном порядке снижает разброс температуры перевозимой продукции и выравнивает температуру воздуха на выходе и входе в климатическую установку, что говорит об увеличении эффективности кондиционирования.
В частности, отсутствие предварительного кондиционирования продукции и ее хаотичное размещение в кузове приводило к тому, что разброс средних значений температуры в горячих и холодных точках составлял 16 °С при том, что температура воздуха на выходе из кондиционирующей установки была в среднем – 0,6 °С (Рис. 5а).
При размещении продукции по туннельной схеме (Рис. 4б) разница между средним значением температуры в горячих и холодных точках снижалась до 8,5 °С, хотя среднее значение температуры оставалось примерно тем же (Рис. 5б). Таким образом, благодаря созданию «туннелей» для прохода воздуха уменьшалось количество застойных зон, в которых из-за недостаточного теплообмена наблюдались участки с повышенной температурой. Дополнительным фактором, приводившим к снижению теплообмена, являлось горизонтальное перемещение коробов, мешавшее прохождению воздуха вдоль длины кузова.
Предварительная выдержка продукции при температуре транспортировки для ее термостатирования и размещение коробов в шахматном порядке (Рис. 4в) способствовало еще более значительному выравниванию средних температур до 3°С (Рис. 5в).
Экспериментировать с различными способами размещения продукции можно и в случае паллетной транспортировки (Рис. 6). При этом следует тщательно взвешивать преимущества от увеличения коэффициента утилизации пространства, который зависит от выбранной схемы расположения поддонов, выравнивания температуры в объеме против возможного снижения скорости загрузки и неравномерного распределения нагрузки на колесные оси.
Таким образом, можно сделать вывод, что основными факторами, определяющими стабильность температуры внутри кузова в процессе транспортировки, являются:
1. Характеристики кузова
a. Размер
b. Материал и толщина термоизоляционного слоя
2. Характеристики климатической установки
a. Хладопроизводительность
b. Теплопроизводительность
c. Аэродинамические характеристики воздухообмена (скорость движения воздуха, кратность воздухообмена)
3. Схема расстановки груза в кузове
4. Заполненность кузова (отношение объема груза к внутреннему объёму кузова)
5. Температура окружающего воздуха снаружи
6. Режим транспортировки
a. Длительность, детерминирующая перепады температуры
b. Скорость движения (город, трасса), с ростом которой увеличивается эффективность воздушного охлаждения поверхности кузова и конденсора и компрессора кондиционирующей установки
c. Частота и длительность открывания дверей в процессе загрузки – разгрузки.
Примечание: Курсивом выделены факторы, значение которых постоянно для рассматриваемого транспортного средства.
Влияние указанных факторов на способность системы «изотермический кузов – климатическая установка» обеспечить необходимый температурный режим в процессе транспортировки оценивается в ходе специально спланированных квалификационных исследований, о которых говорилось в начале публикации.
При этом следует иметь в виду, что должны быть выбраны такие условия проведения исследования, при которых комбинация переменных параметров, оказывающих влияние на соблюдение температурного режима, представляет собой наихудший сценарий. Например, максимальная загрузка кузова, наиболее жаркий или наиболее холодный период времени года (в зависимости от того контролиуется хладо- или тепловоздействие соответственно).
Отдельно следует оценить необходимую длительность транспортировки в ходе квалификации, а также подход к моделированию загрузки и разгрузки. Как было отмечено выше, длительность транспортировки позволяет оценить влияние дневных перепадов температур.
При этом следует разделять внутригородские и междугородние транспортировки. В первом случае длительность транспортировки следует выбирать исходя из предполагаемой длительности перевозки между складскими объектами при наиболее экстремальных значениях температуры окружающего воздуха. В случае междугородних перевозок важное значение имеет проведение исследования в течение суток, чтобы оценить влияние суточных колебаний температуры. Если потенциально транспортировка может длиться несколько суток, проводить исследование в течение всего времени перевозки по данному маршруту нет необходимости, потому что перепады температур между соседними днями транспортировки не столь существенны.
Разгрузочно-погрузочные мероприятия могут оказать существенное воздействие на температурный профиль внутри кузова, т.к. при длительном открытии дверей температура в кузове достаточно быстро выравнивается с наружней. Поэтому для внутригородских перевозок важно смоделировать достаточное количество разгрузок – погрузок, открывая двери на время, которое обычно уходит на манипуляции с грузом.
Сертификация СПС (АТР) – альтернатива квалификации?
ATP — сокращение от французского ACCORD RELATIF AUX TRANSPORTS INTERNATIONAUX DE DENRÉES PÉRISSABLES.
В 1970 г. в ООН было подписано соглашение о правилах международной перевозки скоропортящихся пищевых продуктов. Данным соглашением были введены нормы, которым должно соответствовать транспортное средство для перевозки продукции при том или ином температурном режиме. Более подробно о сертификации СПС можно прочитать на сайте ФБУ Росавтотранс, которое в России уполномочено координировать данную деятельность.
В зависимости от способности изотермического кузова поддерживать определенный температурный режим внутри кузова при различных внешних температурах выделены следующие типы транспортных средств:
- Транспортное средство-ледник
- Транспортное средство-рефрижератор
- Отапливаемое транспортное средство
- Транспортное средство-рефрижератор и отапливаемое.
В пределах каждого типа выделяют несколько классов кузовов. Различие между ними заключается в значении предельной температуры внутри кузова, выше (или ниже) которого температура не поднимается (или не опускается [Падение температуры контролируют в режиме отопления, а повышение – при охлаждении внутрикузовного пространства]) при фиксированном значении температуры окружающего воздуха.
Присвоение типа и класса кузова возможно после успешных испытаний кузова в климатической камере. Если испытание проходит успешно, то производителю кузова выдают свидетельство, подтверждающее соответствие кузова требованиям, предъявляемым к данному типу и классу.
Перечень основных характеристик рефрижератора приведен в Таблице 1.
Испытания транспортного средства проводятся в изотермических условиях, т.е. когда температура наружного воздуха поддерживается постоянной. На протяжении всего периода регистрации температуры двери кузова остаются закрытыми.
Наличие свидетельства СПС безусловно является существенным фактором в оценке пригодности транспортного средства для транспортировки лекарственных препаратов в плане его способности поддерживать температурный режим. При этом надо учитывать следующие аспекты.
Свидетельство СПС выдается на срок шесть лет, после которого проводятся повторные испытания кузова, чтобы оценить соответствие его термоизоляционных свойств и производительность климатической установки критериям приемлемости, предъявляемым для данного класса транспортного средства. За шесть лет многое может произойти и с самим кузовом и с климатической установкой. Чтобы быть уверенным в том, что данные, указанные в свидетельстве СПС, валидны, нужно убедиться в неизменности условий, послуживших основанием для признания транспортного средства соответствующим данному классу. Если термоизоляционный слой остался неповрежденным, то настройки и работоспособность климатической установки неизменны. Опыт показывает, что транспортные компании уделяют крайне мало внимания соблюдению требований надлежащих практик по работе с документацией и записями, а значит проследить историю событий, происходивших с автомобилем и оборудованием, установленном на нем, будет непросто, если вообще возможно. Это, в свою очередь, ставит под сомнение ценность свидетельства СПС в долгосрочной перспективе.
Проведение испытаний при статичной нагрузке, т.е. постоянстве внешней температуры и закрытых дверях кузова, в определенной мере делает внешнюю среду менее «жесткой» по сравнению с условиями реальной транспортировки.
Можно сделать вывод: при наличии документальной прослеживаемости эксплуатации автомобиля, документация, сформированная в ходе испытаний на соответствие класса, может быть использована как альтернатива квалификации функционирования. При этом от полевых исследований, т.е. в процессе транспортировки, отказываться не следует, т.к. считать, что транспортное средство прошло квалификацию в соответствии с GxPпринципами только на основании сертификации СПС не приходится по причинам, озвученным выше.
Делать или не делать?
Какие факторы необходимо принять во внимание, чтобы корректно ответить на вопрос: нужно ли проводить квалификацию транспортного средства или нет?
Ответ лежит в самом определении квалификации. Согласно правилам GMP [Приказ Министерства промышленности и торговли от 14.06.2013 г. № 916 «Об утверждении Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств»], квалификация – действия, удостоверяющие и подтверждающие документально тот факт, что оборудование или вспомогательные системы смонтированы должным образом, правильно функционируют и действительно приводят к ожидаемым результатам.
Квалификация состоит из трех этапов: квалификации монтажа (IQ), квалификации функционирования (OQ) и квалификации эксплуатации (PQ).
Не вдаваясь в подробности [Об этом во второй части статьи], этап IQ – это верификация корректности монтажа, настроек оборудования и наличия технической и эксплуатационной документации. Без этого этапа продемонстрировать готовность автомобиля к эксплуатации и подготовленность организации к эксплуатации автомобиля будет сложно. Этот этап присутствует всегда, хотя в организациях, не работающих на рынке, он выполняется неформально, т.е. без подробного документирования.
Этапы OQ/PQ призваны продемонстрировать гомогенность температурного профиля в объеме кузова в процессе перевозки. Если это действительно так, то нет необходимости размещать на каждой перевозимой единице груза термодатчик, чтобы быть уверенным в том, что в процессе перевозки нарушений температурного режима не было. Достаточно воспользоваться штатным регистратором температуры, который, измеряя температуру в одной точке, будет с присущей ему погрешностью показывать температуру во всех остальных.
Если ретроспективная оценка работы оборудования, т.е. после окончания его использования, является возможной и приемлемой опцией, то в квалификации нет необходимости. Размещая температурные датчики на транспортируемой продукции и оценивая температурный режим в процессе доставки, можно сделать вывод о:
- способности оборудования поддерживать температурный режим,
- соблюдении температурного режима.
И тот и другой подход позволяют выполнить требования правил GDP и их российских аналогов, т.к. дают документальную возможность продемонстрировать соблюдение температурного режима, но при этом финансовые затраты на их реализацию в долгосрочной перспективе будут существенно различаться. Почему? Потому что однократные затраты на квалификацию транспортного средства амортизируются на большое количество перевозок, в то время как затраты на датчики полностью будут включены в стоимость одной транспортировки [Как правило в транспортной логистике используют одноразовые pdf-логгеры, информацию с которых можно сразу считать в пункте назначения]. Это означает, что если одно и то же транспортное средство активно используется для перевозки лекарственных препаратов, то стоит задуматься о его квалификации. С другой стороны, если перед фаркомпанией стоит необходимость оперативно организовать доставку продукции, а возможности найти квалифицированный рефрижератор нет, то использование датчиков, размещенных на коробах, паллетах становится единственной альтернативой.
Продолжение следует…
Автор материала:
Михаил Хазанчук,
эксперт по вопросам GMP/GDP
