По данным центра инженерных практик ФБУ «ГИЛС и НП», начиная с 2010 года многие организации, включая Международное общество инженеров фармацевтической промышленности (ISPE) ведущие инжиниринговые компании, фармацевтические компании, производители и поставщики оборудования для фармацевтической промышленности, начали обсуждать, как использовать в производстве новейшие технологические достижения (носимые устройства, 3D-печать, непрерывные технологии). В 2015 году ISPE определил Заводы будущего в числе 7 стратегических областей интереса (ISPE strategic Areas of Focus) на период 2016 – 2020. О том, какие факторы определяют пути развития и какие вызовы стоят перед российскими фармпроизводителями, в материале GMP News.
Определяющими факторами развития Заводов будущего, согласно оценке экспертов ФБУ «ГИЛС и НП», являются:
- Государственные программы поддержки фармацевтического бизнеса. Уже сейчас можно говорить о первых результатах программы ФАРМА 2020, за время реализации которой выведены на рынок 44 импортозамещающих и 2 инновационных лекарственных средств, оказана серьезная поддержка в разработке и производстве 132 жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, открыты 16 фармацевтических заводов.
- Активное влияние регулирующих органов, включающее создание четко определенного правового поля надлежащей производственной практики (GMP), реализуемый в настоящее время пилотный проект по маркировке контрольными (идентификационными) знаками.
- Продуктовый портфель российских фармацевтических производителей.
- Доступность мировых технологий и консалтинга.
Фармацевтическим производителям предстоит решить важные вопросы, среди которых: развитие подходов, основанных на анализе рисков, а также более масштабное внедрение компьютеризированных систем в производственные процессы.
По данным отдела экономики и анализа фармацевтической и медицинской промышленности ФБУ «ГИЛС и НП» высокотехнологичные препараты составляют примерно половину лекарственных препаратов, производимых в России в стоимостном выражении. За последние два года, почти вдвое выросло производство, группы системных противовирусных препаратов за счёт препаратов для лечения вич-заболеваний, в прошедшем году в России началось производство иммунодепрессантов.
Среди производимых в России биологических лекарственных препаратов появились моноклональные антитела, объём производства которых в 2016 году составил 7,8% от объёма биологических лекарственных препаратов в стоимостном выражении.
По данным государственного реестра лекарственных средств на российских предприятиях для 13 МНН моноклональных антител осуществляется выпускающий контроль качества, а трансфер аналитических методик, как правило, является первым этапом трансфера технологии. Большое количество моноклональных антител проходят стадию разработки.
В России развивается производство и идёт разработка новейших типов лекарственных препаратов. В 2016 году в России произведены орфанные препараты 10-ти МНН для лечения 5-ти из 24-х орфанных заболеваний на сумму 2,59 млрд руб. Ведётся разработка препаратов, относящихся к типу ATMP (Advanced (Somatic cell) Therapeutic Medicinal Products) – сомато терапевтические лекарственные средства, в частности, для лечения ВИЧ-ассоциированных онкологических заболеваний.
Потенциал для роста имеют конъюгаты антител и лекарственных препаратов (antibody-drug conjugates, ADC).
Эксперты центра инженерных практик ФБУ «ГИЛС и НП» склоняются к тому, что производству в будущем придется работать в условиях, когда новые препараты потребуется внедрять в очень сжатые сроки. Высокой будет токсичность активных фармацевтических ингредиентов, используемых в производстве, а также сильно возрастёт, и стоимость препаратов, и цена ошибки.
При производстве современных препаратов, по мнению экспертов, будут очень востребованы закрытые системы с более высокой степенью автоматизации и достаточным количеством контролей. В этих условиях особую важность приобретает управление рисками для качества при совместном производстве препаратов.
Управление рисками для качества является систематизированным процессом оценки рисков для качества лекарственного средства, их контроля, передачи информации, а также обзора в отношении указанных рисков. Этот процесс может проводиться как перспективно, так и ретроспективно. Надлежащее применение управления рисками для качества может облегчить выполнение обязанностей производителей по соблюдению установленных требований, однако в любом случае не отменяет их. Защита пациента имеет первостепенное значение при применении управления рисками для качества и компании не должны использовать анализ рисков для обоснования точки зрения или спорного процесса.
Рисунок 1. Компьютеризированные системы
По мере того, как будут усложняться задачи, стоящие перед производством, будут развиваться компьютеризированные системы заводов. Сейчас для запуска нового завода компьютеризированные системы, зачастую, проектируются в ограниченном объёме и наращиваются по мере необходимости. Компьютеризированная система завода состоит из подсистем, каждая из которых может быть внедрена отдельно.
- Система планирования ресурсов предприятия – Enterprise Resource Planning (ERP) -общий контроль и надзор за финансами, бухгалтерией, производством, логистикой, маркетингом и управлением деятельностью предприятия.
- Система управления складом – Warehouse Management System (WMS) – контроль получения, хранения и отгрузки сырья, материалов и готовой продукции, мониторинг материальных потоков на складе; мониторинг складских запасов (включая мониторинг сроков годности продуктов и сырья, с автоматическим удалением просроченных материалов из списка доступных); архивирование данных.
- Информационно управляющая система лаборатории – Laboratory Information Management System (LIMS) – обеспечение и мониторинг лабораторных данных, направление действий оператора в течение рабочего процесса, надзор за результатами анализов.
- Система управления производственными процессами Manufacturing Execution System (MES) обеспечение и мониторинг производственных данных, направление действий оператора в течение рабочего процесса, надзор за результатами работы.
Рисунок 2. Компьютеризированные системы
Дополнительное усложнение компьютеризированных систем ожидается в связи с введением обязательной маркировки лекарственных препаратов контрольными (идентификационными) знаками. Мировые производители оборудования уже предлагают для фармацевтических производителей комплексные решения, и оборудование с учётом того, что времени и места на дооснащение цехов будет очень мало.
Руководство ISPE по надлежащей практике компьютеризированных систем (GAMP 5) рассматривает Жизненный цикл компьютеризированной системы состоящим из четырех основных этапов: 1 – концепция, 2 – проект, 3 – операционное функционирование, 4 – «отставка».
Соответствие нормативным требованиям и пригодность системы для использования по назначению могут быть достигнуты при использовании подхода, основанного на жизненном цикле. Этот подход предполагает систематическое определение и выполнение определённых мероприятий, начиная со стадии концепции, на протяжении периода оперативного функционирования системы, и вплоть до выхода системы из эксплуатации.
Рисунок 3. Жизненный цикл компьютеризированной системы
На этапе создания концепции компания оценивает возможности Рисунок 3. Жизненный цикл компьютеризированной системы Рисунок 1. Компьютеризированные системы автоматизации одного или нескольких видов деятельности (процессов) на основе бизнес-потребностей и выгод. Как правило, на этом этапе будут разработаны первоначальные требования и потенциальные решения. На основании сравнительного анализа объёма работ, суммы затрат и приобретаемых выгод компания принимает решение о том, следует ли переходить ко второму этапу — Проект.
Второй этап — Проект включает планирование, оценку и выбор поставщиков, подготовку спецификаций различного уровня детализации, конфигурирование (или кодирование) пользовательских приложений. На этапе Проект проводится работа по выявлению рисков и устранения или снижения их до приемлемого уровня (управление рисками). Завершение этапа формализуется проверкой выполненной работы и отчётом.
Третий этап — Операционная деятельность системы, как правило, является самой длинной фазой и управляется с помощью определенных, актуальных, оперативных процедур, применяемых персоналом, имеющим соответствующую подготовку, образование и опыт. Ключевым аспектом на этом этапе является сохранение контроля пригодности системы к использованию по назначению и соблюдение требований. Управление изменениями, различными по воздействию, масштабу и сложности является важным направлением деятельности на этом этапе.
Окончательный этап – это завершение работы системы. На этом этапе решаются вопросы о хранении данных, перемещении или демонтаже и/или утилизации, и управление этими процессами.
На протяжении всего жизненного цикла к работе с системой должны соответствующим образом привлекаться поставщики товаров и услуг. Многие из описанных видов деятельности уместно делегировать поставщикам при условии их удовлетворительной оценки и контроля их деятельности со стороны завода. Степень вовлеченности поставщиков в зависимости от уровня решаемых задач схематично показана на диаграмме (рис.3). На рисунке показан общий подход к обеспечению соответствия компьютеризированной системы требованиям и пригодности для использования по назначению в жизненном цикле системы.
Рисунок 4. Валидация на всех стадиях жизненного цикла
Согласно Приложения № 11 к Правилам GMP, применение компьютеризированной системы должно быть валидировано, информационно-технологическая инфраструктура должна пройти квалификацию. В целях обеспечения безопасности пациентов, целостности данных и качества продукции, в течение жизненного цикла компьютеризированной системы должно применяться Управление рисками. Решения по объему валидационных испытаний и проведению контролей целостности данных должны базироваться на обоснованной и документированной оценке рисков компьютеризированной системы.
Роли и ответственность участников валидационной группы должны быть определены и описаны в соответствующем плане при подготовке и проведении валидации системы. Служба качества ответственна за то, что документы, разработанные в ходе валидации соответствуют требованиям соответствующего плана, разработаны в соответствии с политиками и процедурами компании и соответствуют регуляторным требованиям.
Таким образом подходы, основанные на анализе рисков, управление рисками и валидация компьютеризированных систем, на взгляд экспертов ФБУ «ГИЛС и НП», стоят в первом ряду задач, которые предстоит решать российским фармацевтическим производителям.
Автор материала: Игорь Фальковский,
Начальник отдела надлежащих инженерных практик, к.ф.-м.н
Материал опубликован в журнале «Новости GMP» №3 (14) осень 2017