Новые лекарственные средства ставят все новые требования к защите продукта и персонала, в связи с чем индустрия чистых помещений постоянно развивается, стремясь решать эти новые задачи в двух ключевых областях — на фармацевтических предприятиях и в больничных аптеках, занимающихся приготовлением стерильных препаратов.
Медико-биологическая индустрия, начиная от больничных аптек и фармацевтических предприятий, производящих лекарственные средства, до различных законодательных органов и ведомств, занимающихся стандартизацией, переживает удивительные изменения, конца которым не предвидится. Это связано с тем, что лекарства становятся все более сложными.
«Новые методы лечения все чаще используют сильнодействующие или ци-тотоксичные препараты, производимые в асептических условиях, которые при контакте могут оказывать крайне негативное воздействие на персонал, — говорит Билл Фридхайм, технический торговый представитель компании Scan US, Inc. (Блумфилд, Колорадо). — В то же время, необходимо защищать эти препараты от загрязнения, основным источником которого являются люди».
Сжимающееся пространство
Мы имеем дело со средой, где рабочие места с ламинарным воздушным потоком и ламинарные шкафы и боксы утрачивают свое значение, а создание традиционных чистых помещений класса 100 (Класса ISO 5) часто оказывается экономически нецелесообразным.
«Чистые помещения дороги, их стоимость в биологической промышленности колеблется от 200 до 2 500 $ за кв. фут, — говорит Ричард Мэттьюз, Председатель Правления компании Filtration Technology, Inc. (Гринсборо, Северная Каролина). — Такие затраты подталкивают промышленность к поиску лучших способов изоляции или локализации критических технологических зон в меньшем пространстве. Вместо того чтобы классифицировать все производственное помещение как чистое, сосредоточьтесь на тех пространствах, где контролируемая среда является критичной. Замкнутые, контролируемые чистые технологические пространства вокруг критического ключевого процесса являются экономичной альтернативой».
Меняющаяся модель постановки проблем и их решения обусловливает новое мышление, как в самой изолирующей технологии, так и в том, как чистые помещения и чистые процессы внедряются и встраиваются в процесс промышленного производства лекарственных средств и приготовление стерильных препаратов.
«Все согласны с тем, что главной целью является защита, однако при этом отсутствует единство терминологии, описывающей используемое оборудование, — говорит Джеймс Агаллоко, Президент компании Agalloco & Associates (Белль Мид, Нью Джерси). — Например, определения «изолятора» или «барьера или защитного ограждения» в медико-биологической отрасли могут различаться в разных странах, в разных прикладных ситуациях, например, в больницах и лабораториях, и даже в рамках одной организации».
В медико-биологической отрасли для обозначения изолирующих устройств используются такие термины как устройства повышенной чистоты (enhanced clean devices), защитные ограждения, боксы и изоляторы (barriers), изолирующие системы (isolation systems), а также изолирующие системы с ограничением доступа (restrictive access barrier systems — RABS), которые согласно серии стандартов ISO 14644 не являются «чистыми помещениями» в полном смысле понимания значения последнего словосочетания.
IEST (Institute of Environmental Sciences and Technology, являющийся секретариатом Технического комитета ISO 209 по чистым помещениям и свяанными с ними контролируемыми средами провел несколько раундов разработки стандарта ISO 14644-7 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды — Часть 7», который посвящен этим устройствам. Рабочая группа билась над рядом терминов, описывающих область применения стандарта и над тем, чем такие изделия или устройства отличаются от традиционных чистых помещений. В итоге был принят термин «изолирующие устройства» (separative device), которые в названии стандарта определяются как укрытия с чистым (clean air hoods) воздухом, перчаточные боксы (gloverboxes), изоляторы (isolation) и мини-окружения (minienvironments).
«Стандарт намеренно абстрагировался от конкретной отрасли промышленности. — поясняет Агаллоко. — Уточнение всех необходимых деталей оставлено на усмотрение пользователей и поставщиков оборудования в надежде на то, что они говорят на одном языке».
«Например, — говорит он, — существует различие между защитным ограждением и изолирующей системой, хотя изолирующая система может иметь защитное ограждение (барьер). За «барьер» можно проникнуть, например, перепрыгнуть через ограждение и без очереди купить билет на финальный матч. Но изолирующие системы подобны Форт Ноксу (военная база, на территории которой находится хранилище золотого запаса США), куда возможно, но не разрешено проникать без соблюдения очень строгих процедур. Слабость истинной изолирующей системы обычно заключается в использовании перчаток, называемых также устройствами доступа. Таким образом, мы сравниваем использование изолирующей системы с ограничением доступа (RABS) с «идеальным» изолятором, который за счет полной автоматизации функционирует независимо от человеческого вмешательства».
Барьерные (или изолирующие) системы с ограничением доступа (RABS) и изоляторы: определение ISPE
В августе 2006 г. Международное общество по фармацевтическому инжинирингу (ISPE) опубликовало определение RABS. Различия между RABS и изоляторами объясняет возглавлявший Комитет ISPE по определениям Джек Лисфьорд, Вице-президент по консультационной работе отделения Valicare компании Bosch Packaging Technology (Бруклин Парк, Миннесота).
«И RABS, и изоляторы служат барьерами между операторами и критическими зонами класса ISO 5, в которых проводятся операции фасовки/укупорки, — говорит он. — В обоих случаях используются жесткие стенки, перчаточные порты и передаточные порты для компонентов. RABS обычно открыты снизу, а продукт защищается воздушным потоком. В изоляторах, напротив, защита обеспечивается за счет избыточного давления, а в некоторых случаях и разрежения, когда требуется исключить распространение загрязнения наружу. RABS эксплуатируются в помещениях класса ISO 7, а изоляторы — в помещениях класса ISO 8».
Лисфьорд отмечает, что перед началом производства серии в RABS необходима тщательная ручная очистка и дезинфекция всех не соприкасающихся с продуктом поверхностей с использованием спороцидного средства. А изоляторы обычно дезинфицируются в автоматическом режиме с помощью паров высокоэффективных дезинфектантов.
«Хотя конструкция RABS и предполагает работу в постоянно закрытом для доступа состоянии, вмешательство оператора в RABS допускается, поскольку защита продукта обеспечивается использованием НЕРА или иных фильтров, организацией контролируемого однонаправленного потока воздуха и поддержанием локального класса чистоты ISO 5, — говорит он. — При этом основная цель состоит в постоянном поддержании в критической зоне класса ISO 5».
«Некоторые фирмы используют RABS, которые никогда не открываются во время работы, и добиваются очень хороших результатов, — говорит Лисфьорд. -Другие пользуются RABS, которые, хотя и эксплуатируются в закрытом режиме, допускают редкие исключительные случаи, требующие доступа оператора в рабочую зону. Такие вмешательства создают риск для продукта и считаются отклонениями, которые подлежат обязательному документированию с целью оценки риска для подвергшегося внешнему воздействию стерильного продукта».
При этом операторы должны быть одеты надлежащим образом. Для разработки системы и контроля (т.е. защиты) процесса одинаково важно то, как это делается, и то, как вы отстаиваете свою позицию при инспекции FDA.
«Важно рассматривать RABS как концепцию, позволяющую расширить характеристики обычного оборудования и ужесточить технологический процесс, а не инвестировать непомерные средства в оборудование, — поясняет Лисфьорд. — Хотя RABS не так надежны, как изоляторы, они позволяют снизить капитальные затраты на начальном этапе и, несомненно, являются шагом вперед по сравнению с традиционными чистыми помещениями».
«Изолирующие системы технологического оборудования меняют и концептуальную схему восприятия расходов, -говорит Лисфьорд. — Такая система гораздо лучше защищает продукт, позволяя снизить иные капитальные и эксплуатационные расходы. Использование изоляторов дает возможность уменьшить площадь завода, а наличие нескольких линий приводит к сокращению численности персонала, уменьшению расходов на систему вентиляции и кондиционирования воздуха, энергоносители, а также на специальную технологическую одежду и мониторинг окружающей технологической среды».
Разумное проектное решение
Джулиан Уилкинз, Вице-президент и старший консультант компании Pharma-ConsultUS, Inc. (Бриджуотер, Нью-Джерси), говорит, что факторами, меняющими лицо биологической промышленности, являются тенденции к живым вакцинам, малым молекулам, комбинациям более крупных молекул и дорогим высокоспецифичным препаратам, не требующим большого объема производства.
«Это означает, что крупномасштабное производство, выпускающее многие миллионы доз, становится непрактичным, — полагает Уилкинз. — Строительство чистых помещений по старым стандартам для того, чтобы удовлетворить новые реалии рынка, означало бы напрасную трату миллиардов. Вместо этого мы движемся к гибким мощностям, которые удовлетворяют строгим требованиям стандартов, но предназначены для мелкосерийного производства».
Иными словами, в фармацевтическом производстве налицо тенденция к непрерывному маломасштабному производству на предприятиях, минимизирующих потребность в традиционных чистых помещениях.
Чистое мини-помещение ориентировано на производство малых объемов дорогих препаратов, а не продуктов массового выпуска. «Это производство без излишеств, — говорит Уилкинз. — На нем используется непрерывно работающее, замкнутое оборудование, которое легко мониторировать извне». Основным дополнительным достоинством таких систем является существенное снижение затрат на персонал, технологическую одежду и прочих расходов.
По мнению Уилкинза, разумный фармацевтический проект включает несколько непрерывно работающих производственных линий, основой которых являются изоляторы, которые позволяют поэтапно увеличивать или уменьшать производство в зависимости от спроса. «При таком сценарии возможен простой оборудования без существенного влияния на производительность, — говорит он. -Эти линии адаптируемы, а их конфигурацию можно изменить для производства других продуктов. При научно-обо-снованной оценке риска детали, контактирующие с продуктом, можно использовать для других веществ, а можно иметь отдельный комплект для каждого продукта. Такое производство становится гибким, поскольку не зависит от одной технологической системы».
«В проектировании фармацевтического оборудования необходима революция, — говорит Уилкинз. — Например, еще очень мало сделано в области пе-роральных твердых форм (ПТФ). Производство ПТФ уйдет от знакомого еще нашим дедам. Для создания технологической среды, необходимой для продукта, будут использоваться закрытые или изолированные системы, а оператор будет находиться в отдельной среде, комфортной для человека. В результате мы получим чистое помещение в камере, которое будет потреблять во много раз меньше энергии, чем сегодняшние традиционные чистые помещения».
Уилкинз говорит, что биотехнологическая промышленность — архитекторы, инженеры, специалисты по безопасности, соблюдению нормативных требований, разработчики, персонал ОКК, производства, упаковки и других подразделений — должна взять такое мышление на вооружение.
Джон Уилльямсон.
Статья опубликована с разрешения редакции журнала CleanRooms, АрпЧ 2007 (www.cleanrooms.com)
Перевод Семеновой Е. Ю.
«Чистые помещения и технологические среды»»
