Новый подход к управлению рисками при производстве ЛС

Технологическое оборудование, используемое при производстве лекарственных средств (ЛС), представляет собой сложные и дорогостоящие технические системы, эксплуатация которых связана с разнообразными рисками. К важнейшим из них относятся риски загрязнения продуктов посторонними микроорганизмами. Для управления рисками создается сложная инфраструктура, включающая в себя системы автоматической мойки и стерилизации оборудования (Cleaning in Place and Sterilizing in Place — CIP/SIP) и другие технические решения, подробно рассмотренные в работах [1-3].

Современные требования cGMP (Current Good Manufacturing Practice) предполагают обязательную валидацию критических процессов, к которым относятся операции CIP/SIP [4].
Известно, что валидация фармацевтических и, особенно биофармацевтических производств, требует значительных затрат времени и денежных средств [5].
В этих условиях производители ЛС занимаются активным поиском наиболее эффективных путей управления рисками при ведении процессов ферментации и других технологических операций. В последние годы в мировой практике наметилась интересная тенденция в этой области — все более широкое применение одноразовых систем (disposables). Бурное развитие таких систем, наблюдающееся в наиболее развитых странах, доказывает эффективность этого подхода. Настоящая статья ставит своей целью познакомить отечественных производителей ЛС с возможностями и преимуществами, которые дает применение одноразовых систем, в частности, ферментеров с одноразовыми сосудами.

Эффективное решение проблемы управления рисками

Современный мировой опыт показывает, что решение проблемы управления рисками при производстве ЛС состоит в максимальном снижении числа критических процессов. Наиболее эффективно эту задачу позволяют решать одноразовые системы, исключающие такие критические процессы, как мойка и стерилизация оборудования. Стратегия применения одноразовых систем состоит в том, что везде, где есть контакт оборудования с сырьем, полупродуктом и продуктом, использовать одноразовые системы. В качестве наиболее простого примера одноразовых систем можно привести гибкие пластиковые контейнеры
(мешки) для асептического наполнения, поставляемые гарантировано чистыми и стерильными. Они выполнены из инертного полимерного материала и могут быть оснащены необходимыми устройствами для асептической загрузки/выгрузки продукта, отбора проб и др.
Одноразовые системы имеют целый ряд преимуществ по сравнению с оборудованием, выполненным из нержавеющей стали:

• в несколько раз снижается время и трудозатраты на выполнение подготовительных технологических операций;
• сокращается объем валидационных работ;
• существенно (обычно в разы) снижаются капитальные затраты на приобретаемое оборудование;
• сокращаются сроки поставки и ввода в эксплуатацию, т.к. сроки изготовления оборудования, использующего одноразовые системы, обычно вдвое ниже, чем для оборудования из нержавеющей стали и, как правило, не превышают 4 — 5 месяцев;
• значительно снижается потребление энергии и технологических сред (пара, воды очищенной, воды для инъекций, моющих средств);
• при работе с одноразовыми системами могут использоваться чистые помещения более низких классов чистоты;
• практически полностью исключаются риски потери стерильности при ведении асептических процессов.

Последнее преимущество является одной из причин, почему применение одноразовых систем активно поощряется инспекторатом сОМР в качестве эффективного подхода к управлению рисками при производстве ЛС.

Примеры одноразовых систем

Наиболее широкий спектр одноразовых систем для фармацевтических и биотехнологическим производств предлагает международная компания Sartorius-Stedim Biotech. Она образовалась в начале этого года, после того, как биотехнологическое отделение немецкой группы компаний Sartorius AG объединилось с французской фирмой Stedim, крупнейшим производителем одноразовых пластиковых контейнеров [6]. В результате этого объединения образовалась новая компания, получившая название Sartorius-Stedim Biotech , претендующая на роль мирового лидера на рынке одноразовых систем.
Дополнительно к предлагаемым ранее фирмой Sartorius AG одноразовым системам, таким как ферментеры Biostat CultiBag RM®, технологические емкости TC Tech®, смесители LevTech®, картриджи для мембранной хроматографии Sartobind® и многое другое, добавился широкий спектр одноразового оборудования фирмы Stedim. Рассмотрим эти системы более подробно.

Ферментеры и биореакторы с одноразовыми сосудами

В компанию Sartorius-Stedim Biotech вошел и мировой лидер по производству ферментеров и биореакторов — фирма Sartorius BBI Systems GmbH. Сегодня она предлагает биофармацевтическим и биотехнологическим предприятиям ферментеры Biostat CultiBag RM® с одноразовыми сосудами, имеющими общий объем от 2 до 200 л. Эти ферментеры основаны на технологии Wave Biotech, все более широко применяемой за рубежом в последние годы.

По этой технологии для культивирования микроорганизмов или культур клеток (животных, насекомых, растений) используется одноразовый пластиковый сосуд в виде мешка. Этот сосуд изготовлен из инертного пластика и поставляется гарантированно чистым и стерильным с соответствующим сертификатом каче­ства. Он оснащен фильтрами входящего и отходящего воздуха или газа, а также устройствами для асептического посева, отбора проб, сбора урожая культуры, датчиками температуры, рН и концент­рации растворенного кислорода. Мешок размещается на специальной качаю­щейся платформе изготовленной из нержавеющей стали. Платформа, ка­чаясь с заданной частотой, создает волнообразное движение питательной среды внутри пластикового мешка. В ре­зультате обеспечивается эффективное перемешивание при очень мягком дина­мическом воздействии на культуру мик­роорганизмов или клеток. Качающаяся платформа оборудована системой управления углом и скоростью колеба­тельных движений, системой термостатирования, а также встроенным комп­рессором для аэрации культуры. Она подключается к блоку управления с со­временной цифровой системой управ­ления DCU-3. Последняя специально разработана для управления разно­образными процессами ферментации и считается мировым эталоном. Она установлена на более чем 1700 фер­ментерах торговой марки Biostat®, ус­пешно эксплуатирующихся в различных научных лабораториях и промышленных компаниях по всему миру.

Блок управления ферментером имеет систему аэрации сосуда с автоматичес­кой регулировкой расхода воздуха или газовой смеси. В сосуд могут подавать­ся четыре различных газа: воздух, угле­кислота, кислород, азот (отдельно или в смеси). Каждая газовая линия имеет ротаметр с вентилем для измерения и ре­гулировки расхода подаваемого в сосуд газа. Блок управления содержит два перистальтических насоса для добавле­ния субстрата в сосуд.

Ферментеры Biostat CultiBag RM могут поставляться в трех модификациях: Basic, Optical, Perfusion. Модификация Basic включает в себя одноразовые мешки, оснащенные фильтрами входя­щего и отходящего воздуха, шлангами для асептического внесения добавок и отбора проб, а также датчиками тем­пературы и давления.

В модификации Optical мешки до­полнительно оснащены одноразовыми датчиками pH и концентрации раство­ренного кислорода. В модификации Perfusion мешки содержат встроенный вращающийся фильтр (Spinfilter®) с раз­мером пор 1,2 мкм для удержания куль­туры внутри мешка и отвода продуктов метаболизма.

Ферментеры Biostat CultiBag RM® выпускаются трех типоразмеров: лабора­торного, пилотного и промышленного.

Лабораторный вариант Biostat Culti-Bag RM 2 оснащается одноразовыми сосудами общим объемом 2 л, рабочий объем которых составляет от 0,2 до 1,0 л. Они предназначены для проведения научных исследований и отработки тех­нологических процессов. Малый рабо­чий объем сосудов особенно выгоден при исследовании и отработке процесса культивирования животных клеток с до­рогой питательной средой.

Пилотный вариант Biostat CultiBag RM 20/50 используется как для научных исследований, так и для производства в небольшом масштабе. Он может рабо­тать с сосудами общим объемом 2, 10, 20, 50 л (рабочий объем до 25 л). При этом качающаяся платформа может содержать одновременно по два мешка объемом 2 или 10 л, что очень удобно для ускоренной отработки процесса куль­тивирования и его масштабирования.

Промышленный вариант ферменте­ра Biostat CultiBag RM 100/200 исполь­зуется для промышленного производства и оснащается сосудами общим объемом 100 и 200 л (рабочий объем до 100 л).

Все вышеперечисленные варианты могут поставляться в исполнении для периодического, полунепрерывного, не­прерывного и перфузионного процес­сов культивирования микроорганизмов и культур клеток.

Преимущество ферментеров с одно­разовыми сосудами состоит в том, что они поставляются готовыми к немедлен­ному использованию практически сразу после их поставки. При их использовании нет необходимости создания сложной и дорогой инфраструктуры (парогене­раторы, установки для получения воды очищенной, воды для инъекций, чистые помещения), создаваемой для эксплуа­тации обычных ферментеров. Они суще­ственно проще в эксплуатации, не тре­буют сложной валидации и подготовки производства.

Устройства для асептического подсоединения вспомогательного оборудования к одноразовым ферментерам

Асептическое соединение двух сте­рильных систем относится к критическим процессам, подлежащим обязательной валидации.

Для решения проблемы асептичес­кого присоединения к одноразовым со­судам ферментеров таких устройств, как фильтры для стерилизующей фильтрации питательной среды, емкости с техноло­гическими добавками, пробоотборники и др., немецко-французская фирма пред­лагает специальные приспособления, называемые BioSealer® и BioWelder®. Эти приспособления обеспечивают га­рантированно стерильное соединение вышеуказанных устройств без необходи­мости использования ламинарных бок­сов или чистых помещений класса А.

Наибольшей популярностью среди потребителей пользуется BioWelder®. С его помощью осуществляется стериль­ное соединение двух стерильных плас­тиковых трубопроводов (шлангов) мето­дом сварки. Даже если соединяемые трубопроводы заполнены жидкой сре­дой, то это не помешает их сварке без потери целостности и стерильности. BioWelder® выпускается в автоматичес­ком и полуавтоматическом исполнении. В последнем случае оператор только вставляет в BioWelder® соединяемые шланги и запускает процесс нажатием кнопки. Сам процесс сварки осущест­вляется в автоматическом режиме и не зависит от квалификации оператора.

BioWelder® поставляется с полным комплектом валидационной документации.

Основное преимущество, которое дает BioWelder® потребителю, это 100% гарантия стерильности выполняе­мого соединения без использования ламинарных боксов или чистых помеще­ний класса А.

Одноразовые смесители

Фирма Sartorius-Stedim Biotech пред­лагает одноразовые смесители, исполь­зующие новейшую технологию LevTech®. Эти смесители получили название Single Use Mixing LevTech Disposable Mixing System. Установки предназначены для смешивания различных компонентов при производстве ЛС, в частности, компонен­тов питательной среды для ферментеров.

Приготовление смесей производится в одноразовых пластиковых контейнерах, оснащенных средствами для асептичес­кого внесения компонентов и выгрузки готовой смеси. Контейнеры изготовлены из инертных материалов, поставляются чистыми и стерильными с соответствую­щим сертификатом качества.

Они могут применяться для смеше­ния как жидких, так и сыпучих компо­нентов. Перемешивание продуктов осу­ществляется с помощью специальной одноразовой магнитной мешалки, по­ставляемой вместе с контейнером.

Несущая рама, внутри которой разме­щается одноразовый контейнер, уста­навливается на промышленных весах производства фирмы Sartorius AG, осна­щенных принтером. Это позволяет быстро и c высокой точностью добавлять смеши­ваемые компоненты, а также документиро­вать процесс приготовления смеси.

Технологические емкости

При производстве ЛС и биотехно­логических продуктов хранение сырья и полупродуктов осуществляется в техно­логических емкостях. Традиционно они изготавливаются из высококачественной полированной нержавеющей стали и оборудованы сложной обвязкой для мойки и стерилизации, а также обеспе­чения асептики процессов наполнения, опорожнения и отбора проб. Эти емко­сти являются дорогостоящим оборудо­ванием, требующим сложной валидации процессов их мойки и стерилизации.

Сегодня такие емкости легко могут быть заменены одноразовыми пласти­ковыми контейнерами производства фирмы Sartorius-Stedim Biotech, установ­ленными в жестких несущих конструкциях. Контейнеры оснащены устройствами для асептической загрузки и выгрузки продук­та, а также для асептического отбора проб. Они изготовлены из инертных пла­стиковых материалов, поставляются чис­тыми и стерильными.

Предлагаемый размерный ряд одно­разовых пластиковых контейнеров, начи­нающийся с объема 1 л и заканчиваю­щийся 3000 л, способен удовлетворить потребности большинства фармацев­тических и биотехнологических про­изводств.

Одноразовые установки ультра и микрофильтрации

Ультра и микрофильтрация широко применяется во многих фармацевтичес­ких и биотехнологических производствах для решения задач очистки и концентри­рования различных продуктов. Обычно в них применяются установки фильтрации в тангенциальном потоке, использующие кассетные мембранные модули с различ­ными порогами разделения. Примером таких установок являются системы Sarto-flow® с кассетными модулями Hydrosart®, выпускаемые ранее фирмой Sartorius AG, а теперь Sartorius Stedim Biotech. Послед­няя в настоящее время предлагает потре­бителям одноразовые ультра и микро­фильтрационные системы, поставляемые стерильными и готовыми к немедленному применению.

Одноразовые хроматографические системы

Для очистки фармацевтических и био­фармацевтических продуктов часто при­меняется хроматография. Регенерация и стерилизация хроматографических систем, всегда представляли собой сложные технологические задачи. То же относилось и к валидации этих процес­сов. Во многих случаях эти трудности могут быть легко устранены за счет при­менения одноразовых хроматографических систем, использующих метод мемб­ранной хроматографии. Фирма Sartorius Stedim Biotech, предлагает широкий спектр хроматографических систем под торговой маркой Sartobind®.

Сегодня применение мембранной хроматографии приобретает все боль­шую популярность, особенно среди био­фармацевтических компаний, которые используют ее для удаления из продук­тов ферментации эндотоксинов, вирусов, молекул ДНК, например, при производ­стве моноклональных антител [7].

Опыт применения одноразовых систем

Рядом зарубежных компаний накоп­лен многолетний опыт успешной эксплуа­тации ферментеров с одноразовыми сосудами. Например, британская фир­ма Celliance Ltd., работающая более 20 лет на рынке производства моноклональных антител для диагностических целей, сообщает об успешном и эконо­мически эффективном применения од­норазовых ферментеров по вышеопи­санной технологии Wave Biotech [8]. Фирма применяет одноразовые фер­ментеры с рабочим объемом от 10 до 100 л для производства моноклональных антител (MAbs) с использованием 85 раз­личных культур животных клеток. Накоп­ленный фирмой многолетний производ­ственный опыт, выявил следующие пре­имущества одноразовых ферментеров:

• в 4 раза сократилось время на под­готовку ферментеров к работе за счет исключения процессов мойки и сте­рилизации оборудования и связанных с ними контрольных операций;
• технология, отработанная ранее на ферментерах из нержавеющей стали, была полностью воспроизведена в од­норазовых ферментерах, при этом возрос выход готового продукта для культур клеток, требовательных к вы­соким скоростям массообмена по кислороду;
• процесс ферментации существенно упростился и повысилась его надеж­ность, при этом за несколько лет ра­боты не было ни одной нестерильной ферментации;
• были сэкономлены значительные де­нежные средства, а также время как при закупке ферментеров, так и при запуске их в эксплуатацию;
• повысился коэффициент загрузки обо­рудования из-за сокращения времени его подготовки и, следовательно, воз­росла производительность производ­ственной линии;
• значительно упростилась валидация/ квалификация оборудования и процес­са ферментации;
• сократились сроки валидационных работ (с нескольких месяцев до 2-х недель);
• повысилась надежность обеспечения стерильности процесса, что позволи­ло успешно проводить ферментацию не только в чистых помещениях, но и в обычных помещениях с неконтро­лируемой производственной средой;
• были полностью исключены риски пе­резагрязнения при переходе с одно­го продукта на другой;
• отпала необходимость в парогенера­торах, компрессорах, установках С1Р;
• в разы снизилось потребление мою­щих растворов, воды очищенной и воды для инъекций;
• значительно снизились требования к квалификации персонала;
• существенно снизился объем техно­логической документации, заполняе­мой при подготовке и проведении ферментации.

В результате британская фирма от­мечает, что особенно явно были проде­монстрированы такие важнейшие пре­имущества одноразовых ферментеров как их простота и надежность.

Заключение

Зарубежный опыт применения одно­разовых систем наглядно демонстрирует, что они являются эффективным инстру­ментом для управления рисками при

производстве лекарственных препара­тов. Высокие темпы роста производства и активное внедрение одноразовых систем доказывают их экономическую эффективность.

Специалисты компании «Эй Пи Ин-тернэйшнл», представляющей на россий­ском рынке продукцию фирмы Sartorius-Stedim Biotech, оказывают российским заказчикам широкий спектр услуг по оптимальному подбору одноразовых систем, их поставке, монтажу, наладке, техническому обслуживанию и обучению производственного персонала особен­ностям их эксплуатации.

Попов А.Ю., ООО «Эй Пи Интернэйшнл»

За дополнительной информацией обращаться к Попову А. Ю. e-mail: alex.popov2004@mail.ru, тел. (495) 434-7755, моб.8(985) 774-9246

Литература

1. Попов А.Ю. Ферментеры — анализ и уп­равление рисками. «Чистые помещения и технологические среды», № 3, 2005.
2. Попов А.Ю. Ферментеры — управление рисками при закупке. «Чистые помещения и технологические среды», № 4, 2005.
3. Попов А. Ю. Ферментеры. Современная практика выбора оборудования. «Чистые помещения и технологические среды», №3, 2006.
4. Попов А.Ю. Валидация и квалификация технологического оборудования. «Чистые помещения и технологические среды», № 2, 2006.
5. Попов А.Ю. Валидация — что, где, когда? «Чистые помещения и технологические среды», № 3, 2003.
6. Anna Lewcock, Sartorius Stedim Biotech born. In-Pharmatechnologist.com, July 2007.
7. Joe X. Zhou and Tim Tressel, Membrane Chromatography as a Robust purification System for Large-Scale Antibody Production, BioProcess International, September 2005.
8. J.S. Wilson, A Fully Disposable monoclonal Antibody Manufacturing Train. BioProcess International, June 2006.

«Чистые помещения и технологические среды»