Международная конференция «Надлежащая производственная практика (GMP) в России – бремя или благо?» Доклад Председателя Технического комитета по стандартизации 458 «Производство и контроль качества лекарственных средств», Президента Общероссийской общественной организации «Ассоциация инженеров по контролю микрозагрязнений» (АСИНКОМ) генерального директора «Инвар-проект» Федотова Александра Евгеньевича.
Несмотря, казалось бы, на очевидность ответа на этот вопрос, до сих пор идут дискуссии, и вокруг правил GMP много и недоразумений, и много лишнего, и непонятного.
АСИНКОМ
Наша ассоциация АСИНКОМ уже скоро 20 лет работает в области GMP и как раз занимается разработкой стандартов, обучением, как здесь, так и за рубежом, мы издаем свой журнал, издаем книги. В плане стандартизации на нашей основе действуют два технических комитета, утвержденных Госстандартом — «Обеспечение промышленной чистоты» и «Производство и контроль качества лекарственных средств». Мы также представляем Россию в ИСО по тематике чистых помещений.
Нами разработаны и Госстандартом введены порядка пятидесяти стандартов в области GMP. Главное – это, конечно, «правила GMP», которые являются прямым переводом правил GMP EC, но надо сказать, что одних этих правил GMP мало — это сложный вопрос и нужно несколько десятков стандартов. И в настоящее время сделаны двадцать четыре стандарта – это стерилизация, асептическое производство, индикаторы, методы очистки на месте, фильтрация и т.д . В основном — это прямое введение в России стандартов ИСО и Евросоюза. Еще одно семейство стандартов – это связано с обеспечением чистоты воздуха. Далее, я хотел бы обратить внимание — уже лет двадцать мы говорим о GMP при производстве лекарственных средств, но надо говорить и о GMP при производстве медицинских изделий. Чем отличается клапан или катетер, применяемый при малой инвазивной хирургии и т.д., вводимый в парентеральную систему человека? Производства, которые выпускают такие изделия, тоже должны работать по своим правилам GMP для соответствующей отрасли промышленности. Последние годы на нас идет очень грозный вал – это клеточные технологии, стволовые клетки. То, что приходится видеть внушает ужас – наши банки стволовых клеток! Это не таблетка, это не инфузионный раствор – это вмешательство в клеточную структуру человека. Последствия – это не наш вопрос, а вот производство – наш. И правил производства, и контроля никакого нет. Зачем общество тратит гигантские средства, уже скоро 50 лет существуют правила GMP в мире на производствах стерильных препаратов, если открытая рана при операциях на сердце, при имплантации тазобедренного и коленного сустава в течение часов (6-8 часов на открытом воздухе)? Где никаких адекватных требований нет! Мы обратили на это внимание, провели работу, создали наш российский стандарт на чистоту воздуха в больнице, еще в 2006 году, и совершенно неожиданно для нас он получил престижную премию Джорджа Сайта Британского общества в области фармации и здравоохранения. Это была, конечно, очень большая неожиданность — впервые российский стандарт получил премию, впервые российская организация и российский человек. Это, конечно, очень престижно для нашей науки. В тот период (в 2008 году) в Англии на торжественном событии (вручения премии) мне посчастливилось познакомиться с легендарной фигурой – это Джон Шарп, один из первых инспекторов GMP Великобритании и издатель первых GMP Великобритании знаменитого Orange Guides. Общение с ним, с носителем истории, позволило многое понять более глубоко.
Откуда возникли правила GMP?
До середины двадцатого века, начиная с доисторических времен, лекарственные средства изготавливались единичными образцами в кустарных условиях из растительного, минерального или животного сырья. В 50-е годы, как говорят на Западе, произошла «терапевтическая революция». На рынке появились принципиально новые лекарственные средства, произошел переход от мелкосерийного производства к крупносерийному — лекарственные средства стали изготавливать на основе синтеза. Что это означает? Вероятность ошибки при производстве резко возросла, а последствия ошибок стали более тяжелыми. Выражаясь диалистической терминологией 50-е и начало 60-х годов были точкой, когда обострилось противоречие между новым содержанием производства лекарственных средств и отсталой формой организации производства. Вот это примерно в разных странах мира по-разному накапливалось. В Европе толчком к осознанию проблемы послужило трагическая история с талидамидом, когда появилось на свет более десяти тысяч уродов. Это не связано с GMP никак – это явилось толчком. Талидамид – это казалось бы безобидный препарат, применявшийся как успокоительное средство беременных женщин. Но это привлекло внимание общества. В 63-ем году в Великобритании оппозиция заявила, смотрите какие важные вещи: «Правительство и общество было внезапно разбужено тем фактом, что любой производитель, может выпускать на рынок любой продукт неправильно проверенный и опасный». Тот, кто это сказал, при смене власти, стал министром здравоохранения, был организован экспертный контроль лекарственных средств и субстанций и с 68-года введено лицензирование и инспектирование производства.
Что такое правила GMP?
Прежде всего, ничего в этом нового нет. Это набор элементарных правил как производить лекарственные средства. Человечество знает правила GMP под другими названиями в других отраслях: электростанции, транспорт, производство автомобилей, что угодно. Вот название конференции «Бремя или благо» я бы сказал – это «бремя для блага». Представьте себе требования GMP к автомобилю: чтобы он имел хорошую тормозную систему, хорошее рулевое управление, чтобы педаль не западала – это требования GMP. За этим бременем следит государство, и оно во благо человека. Я спрашивал у Джона Шарпа, носителя истории: «А что вы так назвали – Good Manufacture Practice?» Он мне говорит: «Вы знаете, сделали это специально, образно, потому что то, что было в Европе и в Америке – это было Bad Manufacture Practice – плохое производство». И привел два примера.
Будучи молодым инспектором в восьмидесятые годы, инспектором уже GMP, он посетил предприятие по производству таблетированных препаратов. И обнаружил везде – на оборудовании, на полу, на стенах слой пыли. Серии? -Протоколы серий не выполнялись, на каких то квитанциях писались номера, подписывался прообраз уполномоченного лица, тогда его еще не было, складывалось все в какой то конверт, в общем – полное отсутствие системы. Он, конечно, сказал все это директору предприятия. Директор предприятия страшно расстроился, и сказал: «Мы все устраним к следующему Вашему приезду». Через месяц был следующий приезд. Все полы в цехах были устланы коврами (возможно и отсюда — http://kovrovdom.ru/ ). Коврами! – это звучит смешно, а с точки зрения директора – А где написано, какие требования должны быть к чистоте производства? Как вести документацию? Вот это – суть GMP.
Второй пример. Этот же инспектор посетил предприятие по производству нестерильных форм, жидких. И обнаружил характерную черту – полосу плесени на высоте полметра от пола. Анализ показал, что это небольшое предприятие, цех расположен в пойме реки, где во время паводка, поднимается уровень воды – производство останавливается, потом вода уходит, и они начинают работать. Конечно, это никуда не годится. А где написано, что это никуда не годится? Это записали в GMP. Первые GMP были всего несколько страниц, потом они росли. По-русски это просто Правила производства лекарственных средств.
В 60-е и в 70-е годы начало работы в Европе и США по обязательным правилам GMP. Европа и США начали обязательные взаимные инспекции. Те, кто работал в Европе с содроганием вспоминают тот период времени, потому что это напоминало нашествие варваров – гуннов. А в США предприятия были нисколько не лучше. Европейцы там тоже проводили работу. В результате всего этого, лет за пятнадцать, качество работы и уровень производства резко повысились. Суть правил GMP предельно проста – делать все, как положено, исключить перепутывание, не допускать загрязнение. Использовать только хорошие материалы, применять оборудование и процессы, которые бы выпускали продукцию четко в соответствии с заданными требованиями. Больше в них ничего нет. Основной принцип GMP – не допускать дефекты, а не обнаруживать их в готовой продукции.
Этот принцип стар как мир: он последует с египетских времен. У нас мощная системы GMP, под другим названием, была в оборонных отраслях промышленности, с послевоенных времен: сплошное документирование, всесторонние испытания, приемка заказчиком, которая проверяла не только продукцию, но и технологию производства.
К нам GMP пришли в 90-е годы с опозданием и с национальными особенностями в виде МУ, РД, ОСТами и т.д. Мы многое писали об ОСТе 98 года, много его анализировали – это ОСТ является переводом правил GMP на русский язык и больше ничем, правил GMP Евросоюза. Все разговоры 20 лет ведутся вокруг одного текста. Но! С внесением неоправданных усложнений, которые удорожают производство, не существуют нигде в мире и изъятием целых глав. В результате, если предприятие построить по ОСТу 98 года оно будет дороже, чем европейское и не соответствовать европейским правилам GMP. Путаница в терминологии, переводе, и т.д.
Мы об этом писали вице-премьеру, министрам, нам отвечали, что в ОСТе заложены национальные особенности. Мы писали опять: А какие именно национальные особенности? И чем они обоснованы? Кончилось дело тем, что в 2002 году Минздрав принял решение поддержать нас. Работа по введению обязательного документа GMP была блокирована, а стандарт мы провели, и Минздрав нас поддержал. Правила GMP ЕС в прямом переводе на русский язык без каких либо изменений были приняты в качестве ГОСТа РФ – ГОСТ Р52249 в 2004 году.
Не так страшны GMP, как не правильное их толкование по незнанию или преднамеренно. Порой GMP сводится к созданию множества ненужных документов. Усложняются требования – в результате плохие проекты, а с проектами сейчас вообще беда. Если раньше проекты проходили хоть какую то технологическую экспертизу, то с принятием 87-го постановления в 2008 году показатели назначения вообще не проверяются никем. Можно сделать любой проект, лишь бы балка не упала или что-то не взорвалось по требованию безопасности. Никаких GMP, оправдаться за бюджетные деньги, а в результате что? Надо быть бдительными.
Я хочу акцентировать вопрос, еще раз, что в GMP нет никакого философского камня. Есть не понимания азбучных истин управления и исполнения, безграмотность нормативных документов (увы, об этом надо открыто говорить), подмена дела фразами и горами бумаги, и к сожалению, путаница в терминах.
Это картинка их английского журнала. На Западе это было осознано в конце 90-х годов. Это не то, что закладывали в GMP его основатели. Это не Good Manufacturing Practice – это большие горы бумаги, это не нужно. Их общество и надзорные органы стали постепенно реагировать. Мы, видимо, к этому пику еще не подошли. Сейчас американская и европейская техническая интеллигенция осознала, что практика внедрения GMP, благодаря усилиям армии валидаторов, консультантов, всех, кто зарабатывает на том, чтобы быть около производства, привели к тому, что процесс оказался важнее результата. Это очень опасное явление. Очень опасный термин и неправильное толкование валидации. А ведь валидация, аттестация ничего не может улучшить (за это деньги большие берут), это лишь фиксирует состояние дел, всего лишь. Только, грамотно надо провести эту аттестацию.
Термины
При подготовке ГОСТа мы провели ревизию основных терминов . Ну, что такое Надлежащая практика производства? Разве на русском языке есть документ — практика? И что это за документ — надлежащая практика? Что может быть надлежащее, если надлежащий утвержденный документ он уже является надлежащим по определению и отражает требования на последней деятельности. Поэтому, как это делается в российской технической нормативной литературе, мы назвали – Правила Производства Лекарственных Средств. Валидация – это никакая не валидация, всего лишь испытание, со всеми верификациями и квалификациями, давно известный термин. Валидационный мастер-план – это всего лишь программа испытаний. А вот этот СОП (SOP), на многих предприятиях внедрения GMP свелось к чему? – Взяли инструкции и назвали СОПами и переписали в эти СОПы стандарт. Горы документов – это ничего общего не имеет с GMP. СОП – термин не допустим – это инструкция или методика. В 2009 году стандарт был переиздан, поскольку правила GMP перетерпели изменения. Работала группа, человек пятьдесят в течение длительного времени, чтобы отшлифовать перевод на русский язык. Введены новые требования в приложения, появился второй раздел правил GMP, посвященный субстанциям, раньше это было 18-е приложение. Появилось приложение 19 по контрольным и архивным образцам. Большинством нашего технического комитета, при одном против, мы решили не вводить в ГОСТ приложение 20, посвященное анализу риска.
Это приложение написано крайне плохо, оно взято один к одному руководства ICH, не конкретное, очень много не понятных аббревиатур – это только запутывает людей. В Европе против этого идет протест. Руководство ГОСТ по анализу риска куда лучше, оно дает канву, его и надо у нас применять. А вообще то, надо вводить своего представителя в России – нам есть, что сказать, нас знают и признают за рубежом, наш уровень нисколько не хуже чем в 50-е и 60-е годы.
В заключение я хочу обратить ваше внимание на опасность. Опасность состоит в широко распространенном термине – гармонизация. Вот сделали гармонизировали европейскую фармакопею. А что такое гармонизация? Гармонизация означает, что что-то взято один к одному, а что-то изменено. Может быть это и возможно, но надо сказать что, где-то в отдельном разделе, и доказать почему. Как у нас происходит гармонизация. Вот сравним европейскую фармакопею и Россию, фармстатью на пирогенность. Показатель: в Европе масса кролика не менее полутора килограмм, а в России – от 2,0 до3,5 кг. Почему? Кто то может это объяснить? Глубина введения термометра в прямую кишку для измерения температуры – в Европе очень правильно, разумно, примерно 5 см, в фармстатье — от 5 до 7,5 см. Вот это наше отличие. Зачем это делать? Дальше — аномальная токсичность. Европа: мышка – она должна весить от 17-ти до 22-х граммов, а в России от 19-ти до 21-го. А кто-нибудь считал, что это ведет к отбраковке мыши? Это удорожает производство, удорожает лабораторию, а мы говорим – нет денег. Да не денег у нас нет, у нас метлы нет, которая взяла бы, вымела все такие нормативные документы и ввела бы европейскую фармакопею и прочие документы один к одному. Введение раствора. Это же продуманно, в Европе же написано в течение 15-30 секунд – это можно проверить, а у нас со скоростью 0,1 мл/с. Это не смех, приходит инспектор, а что – инспектор обязан, ему за это государство платит деньги, проверить это требование. Как он это будет проверять? Период наблюдения за мышкой – в Европе 24 часа, и 48 часов у нас. Зачем? Почему лекарственное средство, ввезенное с Польши проверяется так, а у нас должно быть так. Товарищи, спасибо за внимание.
