Сегодня проблематика разработки биоаналогов актуальна во всем мире: каждая страна вынуждена искать пути оптимизации возросших бюджетов здравоохранения и обеспечения большинства пациентов доступными биопрепаратами. В этой связи вопрос регулирования биоаналогов как альтернативы дорогостоящим оригинальным биотехнологическим препаратам становится все более и более важным. Однако сложности регулирования, а также недостаточный опыт работы с биоаналогами, не позволяют этому сегменту развиваться быстрыми темпами. Эксперты во всех странах сходятся во мнении, что необходимо выработать гармонизованный, грамотный и взвешенный подход к биоаналогам.
Своим мнением по ключевым вопросам регулирования биоаналогов поделилась международный эксперт, доктор медицины, Директор департамента по науке Австрийского Агентства по регулированию безопасности лекарственных средств и пищевых добавок, член Европейского Медицинского Агентства, госпожа Андреа Ласлоп.
— Андреа, я признателен вам за то, что вы согласились дать интервью по этой чрезвычайно актуальной теме. Как вы считаете, почему вопросы биоаналогов и совершенствования регуляторных подходов к ним сегодня так широко обсуждаются в мире?
Интерес к биоаналогам вызван рядом причин. Во-первых, многие инновационные биотехнологические препараты вскоре выходят из-под патентной защиты. Это дает отрасли привлекательную возможность разрабатывать копии препаратов и претендовать с ними на свою долю рынка по терапевтическим направлениям, которые включают огромное количество заболеваний. Во-вторых, развитие сегмента биоаналогов предполагает в определенной степени экономию расходов на лекарственное обеспечение, даже если степень такой экономии окажется в разы меньше, чем в случае с химическими дженериками. А значит, и у пациентов и у государства, ответственного за работу системы здравоохранения, появляется возможность сократить расходы. В-третьих, вывод на рынок биоаналогов сделает более доступными эффективные терапевтические тактики для огромного числа пациентов, которые в иной ситуации вряд ли могли бы получить к ним доступ.
Однако регуляторные требования в разных странах порой значительно отличаются друг от друга. Эта ситуация требует обсуждения на международном уровне, чтобы преодолеть недостаток координации в регулировании и обеспечить надежные и понятные условия для успешного развития рынка биоаналогов.
— Мы знаем, что существует так называемый «кластер биоаналогов», в рамках Форума международных фармацевтических регуляторов, где управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), Министерство здравоохранения Канады и Европейское Медицинское Агентство (EMA) ведут работу по вопросам гармонизации требований. Какие риски несет в себе отстаивание своего «национального» подхода к регулированию биоаналогов?
Гармонизация – это ключ к усилению направления по разработке биоаналогов в глобальном масштабе, к тому, что будет обеспечено постоянное насыщение рынка биоаналогами.
3 года назад Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) и агентством Министерства здравоохранения и социальных служб США (FDA), был основан кластер биоаналогов. Позже к нему присоединилось Министерство здравоохранения Канады. Цель этой инициативы – обмен мнениями по самым общим вопросам, относящимся к сфере регулирования биоаналогов. В круг этих вопросов входит, к примеру, определение типа референтного препарата для сравнительного исследования с биоаналогом, общий дизайн исследований для клинического сравнения и перечень критериев, по которым оцениваются результаты клинических исследований, вопросы методологии ведения статистики – эти и другие вопросы обсуждаются в режиме телеконференций в течение года. Время от времени эти обсуждения касаются и специфических вопросов по отдельным продуктам.
Недавно Форумом международных фармацевтических регуляторов была создана рабочая группа, которая включает ряд дополнительных экспертов высокого класса из США, Канады и Европы, в том числе представителей из Швейцарии, Азии и Южной Америки, Африки и ВОЗ. Эксперты общаются в рамках международных дискуссий посредством телеконференций и на семинарах. Цель работы группы – обмен опытом и видением того, как в будущем может быть воплощен общий подход к биоаналогам.
Различные национальные подходы несут существенные риски отклонения от норм, уже установленных на других регулируемых рынках, что может в дальнейшем препятствовать общемировому подходу к разработке и регистрации биоаналогов. Такие национальные правила могут в итоге разъединить регуляторный ландшафт и значительно отложить во времени доступность этой важной терапевтической системы не только в отдельных странах, но фактически в целых макрорегионах.
— Когда мы обсуждаем тему биоаналогов, то самый актуальный вопрос в этой связи, по крайней мере, в России, это взаимозаменяемость. По вашему экспертному мнению, возможен ли оптимальный баланс требований, который позволит продемонстрировать, с одной стороны, что биопрепарат сопоставим по характеристикам, и с другой стороны, исключить излишние препятствия для доступа этих препаратов на рынок?
Это действительно очень трудный, но ключевой вопрос. В Европе вопрос о взаимозаменяемости лекарственных препаратов, включая биоаналоги, предполагает решение на национальном уровне, принимаемое самостоятельно каждым государством. Таким образом, EMA не касается этого в своих руководствах по биоаналогам и не дает рекомендаций по возможной взаимозаменяемости препаратов в «Общих характеристиках продукта». Веская, убедительная демонстрация биоаналогичности по отношению к референтному препарату с точки зрения качества — это необходимое предварительное условие не только для регистрации, но и для дальнейшего рассмотрения вопроса о взаимозаменяемости. Тем не менее, решение о значимости доклинических и клинических данных для решения вопроса о возможности перевода с оригинального препарата на биоаналог остается вопросом национальной стратегии.
В любом случае сравнительное испытание на уровне доклиники и клиники, основанное на выверенных критериях, необходимо для доступа на рынок. С научной точки зрения следует признать, что любые клинические и доклинические сравнения in vivo будут менее чувствительны в выявлении мелких нюансов. С другой стороны, эти нюансы неизбежно будут видны в физико-химических и функциональных in vitro сравнениях, проведенных любыми чувствительными методами, которыми мы располагаем сегодня. Однако последующее решение о том, достаточна ли клинически разница на качественном / функциональном in vitro уровне или нет, это сложная задача, и, в конечном итоге, только комплекс данных на всех уровнях сравнительного изучения даст наилучший ответ. По моему мнению, тот же подход должен работать и по отношению к изучению возможности перевода с одного препарата на другой.
Другой важный аспект, который надо принимать во внимание: учитывая факт редких побочных явлений в виде иммуногенных реакций с образованием антител к биоаналогу, мы всегда будем иметь недостаточную информацию на момент регистрации продукта и его выхода на рынок. Эти данные нужно расширять в пост-маркетинговых исследованиях посредством строжайшего выполнения плана по управлению рисками. И краеугольный камень этого пост-маркетингового наблюдения – отслеживание неблагоприятных случаев, зарегистрированных у пациентов при приеме препарата. В Европе, как мы планируем, врачи будут фиксировать такие случаи и сообщать о них с указанием торгового наименования и номера партии примененного биоаналога, так что любой потенциальный сигнал о значительном превышении степени иммунной реакции или других нежелательных явлений легко может быть определен. Постепенное распространение данных о безопасности поможет смягчить предубеждение, которое врачи и пациенты могут иметь по отношению к замене оригинальных препаратов на биоаналоги.
— Какой подход к экстраполированию показаний к применению биоаналогов используется в Европе? Ведь это очень важный вопрос, требовать ли от производителя биоаналога исследований по всем заявленным у оригинатора показаниям, или разрешить представить доказательства в отношении эффективности и безопасности одного показания, предполагая что результат будет таким же в отношении других показаний к применению? Как, на ваш взгляд, соблюсти баланс между желанием получить неоспоримую уверенность в высочайшем качестве биоаналога и разумными расходами на его разработку, которые напрямую отразятся на более доступных ценах на препарат?
Свойственная человеческому организму сложная организация и его ответ на лекарство влечет некоторую неоднородность в клинических испытаниях, у которых участвуют здоровые добровольцы и тем более больные люди. Это никогда не позволит добиться модели настолько чувствительной для определения тонких различий между двумя продуктами как доступная сегодня in vitro модель. Соответственно, функциональные in vitro исследования и физико-химические сравнительные данные имеют огромное значение при ответе на вопрос об экстраполяции данных. Основываясь на общей концепции биоаналогичности, мы предвидим экстраполяцию данных, поскольку одинаковые механизмы действия лекарства или одинаковые рецепторы клеток-мишеней, взаимодействующие с лекарством, действуют при разных заболеваниях. В этих случаях демонстрация биоаналогичности на качественном и функциональном уровне, подкрепленная клиническим профилем биоаналога по первому показанию (фармакокинетика, фармакодинамика, безопасность и эффективность), в целом достаточна для принятия решения об экстраполяции одного показания на другие. Далее уже не считается необходимым, чтобы дополнительные доказательства одинаковой эффективности в отношении второго показания собирались посредством проведения дополнительных (менее чувствительных) клинических испытаний. Однако в определенных случаях может быть рекомендовано включать сравнение фармакокинетики и фармакодинакими между биоаналогом и препаратом сравнения по одному из экстраполируемых показаний, и в плане по управлению рисками всегда будет сохраняться требование следовать профилю безопасности биоаналога по экстраполированным показаниям в пост-маркетинговой фазе.
— Мы видим, что с течением времени происходит пересмотр требований, руководств EMA. Значит ли это, что требования становятся более либеральными и чем это обусловлено?
Да, действительно, некоторые последние требования к биоаналогам могут показаться более либеральными. Однако, изменения были вызваны не просто желанием упростить процедуру регистрации биоаналогов. Дело в том, что у нас за плечами 10 лет накопления научных фактов и опыта по разработке данного сегмента препаратов, который дал нам уверенность и в вопросах разработки биоаналогов и позволил нам пересмотреть критерии оценки и существующие требования. Чтобы идти дальше, опираясь на этот опыт, и ускорить развитие сегмента биоаналогов при одновременном сохранении высочайших стандартов качества, необходимо и даже обязательно внести изменения в ряд конкретных вопросов и рационализировать подход.
Например, один важный вопрос в этом отношении – возможность использования референтного препарата, который производится за пределами Европы. Ранее было обязательно использовать в сравнительных исследованиях референтный препарат (оригинатор), который не только зарегистрирован в Европе, но и производится на территории Европы. Новые изменения в требованиях разрешают использование референтного продукта, произведенного и зарегистрированного за пределами Европейского союза, если этот продукт представляет собой сходный по качеству Европейскому продукту. Обычно такое заключение может быть сделано, когда выбираются оригинальные продукты из другой страны/региона, принадлежащие к Международной Конференции по гармонизации. Чтобы подтвердить сходность по качеству референтного продукта, требуются тщательные так называемые «мостиковые» сравнительные исследования между европейским и не европейскими референтными продуктами, включая детальные сравнения физико-химических, структурных и функциональных особенностей. Это очень важное изменение, которое будет стимулировать развитие биоаналогов глобально и позволит не повторять дорогостоящие, схожие клинические испытания в разных странах.
— Европейское агентство идет по пути составления класс-специфичных руководств, в частности по интерферонам, инсулиновым препаратам, моноклональным антителам и другим препаратам – всего 9 класс-специфичных руководств действуют сегодня. Какова их цель? Удалось ли таким образом конкретизировать минимально необходимый объем требований к различным классам препаратов с учетом особенностей механизма их действия, степени изученности?
Да, действительно, это главный принцип, лежащий в основе стратегии по разработке класс-специфичных руководств, которые имеют приоритет перед общими руководствами. Руководства по конкретным классам препаратов охватывают некоторые специфичные данные, релевантные для данного класса, которые могут не быть включены в общие руководства, где прописываются общие подходы к разработке биоаналогов.
В этом отношении класс-специфичные руководства включают более глубинное описание некоторых вопросов, таких как специфические доклинические модели, дизайн клинических исследований, выборка популяции, ключевые критерии оценки, особенности требований к безопасности, и т.д. В то же время некоторые изменения, сегодня воплощенные в сводных, общих руководствах, могут еще быть не учтены в класс-специфичных руководствах, их необходимо будет пересмотреть в соответствии с новыми принципами, положенными в основу общих руководств.
— Во всем мире, и в России в частности, довольно остро стоит проблема заболеваемости сахарным диабетом, и число людей, страдающих от этой болезни, к сожалению, растет. Соответственно, не теряет своей актуальности вопрос обеспеченности инсулином. С другой стороны, сегодня в нашей стране, в Московской области, в Оболенске, есть отечественное производство инсулинов полного цикла: от субстанции до ГЛФ и, соответственно, уже есть несколько российских инсулиновых продуктов, и еще часть находится в разработке и скоро появится на рынке. Поэтому вопрос регулирования данного сегмента приобретает особую важность.
Интересно, что генно-инженерный инсулин и его аналоги присутствуют на рынке уже более 20 лет. Можно говорить о том, что продукты инсулина являются наиболее хорошо изученными. Каков подход Европейского агентства к регулированию биоаналогов инсулинов? Учитывается ли степень изученности молекулы, ее «стаж» — более 20-ти лет на рынке? Известно, что руководство по инсулинам также находится на стадии пересмотра: какие именно нормы пересматриваются и почему?
Как я сказала ранее, мы накопили значительный опыт в работе с биоаналогами в общем, а также с некоторыми классами препаратов в частности. Хотя в Европе зарегистрирован только один биоаналог инсулина, действительно наше знание об оригинальных препаратах инсулина, используемых для лечения диабета повсеместно, обширно. И надо принять во внимание, что молекула инсулина сама по себе сравнительно простая биологическая модель, если сравнивать ее с большими и сложными структурами моноклональных антител, например. Это создало предпосылки для Европейского агентства пересмотреть руководство по биоаналогам инсулинов с целью корректировки некоторых требований регистрации. В сущности, самое главное: в отношении инсулинов разрешается не проводить фазу III для доказательства эффективности и безопасности. Достаточно предоставить сравнительные данные по качеству, детальные доклинические исследования с функциональными исследованиями in vitro, и далее продемонстрировать фармакокинетику и фармакодинамику в клиническом исследовании фазы I в виде эугликемического гиперинсулинового клэмп исследования.
Повторю: инсулин изучен очень хорошо. Принимая во внимание, что молекула биоаналога инсулина очень схожа с молекулой оригинального препарата и в производстве не используются никакие новые вспомогательные вещества и культуральные системы, то в этой конкретной ситуации мы можем быть уверены, что в клинической фазе I не будет значительной разницы по критерию безопасности. Нет необходимости говорить, что мы не ожидаем, что этот подход станет общим для разработки биоаналогов инсулина, скорее, этот укороченный вариант клинических испытаний может быть принят в исключительных случаях при условии подхода, основанного на жестком контроле потенциальных рисков. И опять же хочу подчеркнуть, что при таком сценарии будущие пост-маркетинговые программы наблюдений – это основное условие для доступа на рынок.
— Какого результата, по вашему мнению, должно достичь экспертное сообщество путем гармонизации и совершенствования регуляторных требований в отношении биоаналогов, и что это даст конечному потребителю?
Даже рискуя повториться, хочу подчеркнуть исключительную важность гармонизации для развития всего класса препаратов без чрезмерных финансовых затрат, что сделает препараты более доступными для системы здравоохранения, а значит, даст преимущество миллионам пациентов по всему миру.
Другая выгода гармонизованного подхода в том, что отпадет необходимость проведения тех же самых клинических исследований на территории каждого государства в соответствии с национальными требованиями и с включением локальных пациентов из этой конкретной страны. Помимо значительного удлинения процесса разработки препарата и его удорожания, необходимо учитывать и вопрос этики, связанный с вовлечением пациентов в излишние, дублирующие друг друга клинические исследования.
Обмен мнениями с регуляторами других стран в рамках международных дискуссий, обмен нашими знаниями о биоаналогах может также нести большой образовательный импульс для экспертов регуляторной сферы, а также для представителей системы здравоохранения, которые выписывают такие препараты. В настоящее время наблюдается серьезное, при этом недостаточно обоснованное и слабо аргументированное нежелание врачей использовать биоаналоги, вызванное, как мне кажется, прежде всего неопределенностью, которая гнездится в нехватке опыта их применения. Фактически, это представляет собой значительное препятствие успешному представлению биоаналогов рынку. Полагаю, что с помощью информирования и обучения, обеспеченных на уровне отдельных стран и на международном уровне, все больше и больше врачей будут убеждаться в позитивном соотношении между преимуществами и потенциальным риском использования биоаналогов, а значит, и в полезности этой категории препаратов для широкого круга пациентов».
Интервью провел Председатель Правления Некоммерческого партнерства «Медико-фармацевтические проекты. XXI век» Захар Голант
