Оценка зрелости регуляторных систем фармацевтического сектора

После появления в 1987 г. международных стандартов ИСО серии 9000 по системам качества мнения специалистов мировой фармы об их полезности для отрасли разделились. Многие предприятия сектора начали с энтузиазмом их внедрять. Более того, по стандартам ИСО 9000 сертифицировались отдельные контрольно-надзорные организации. Например, по имеющимся данным, сертификат ИСО 9001 получило британское регуляторное агентство по медикаментам (МСА, в настоящее время MHRA), а после распада СССР – надзорный орган Эстонии. Можно предположить, что целью подобной сертификации было повышение доверия к регуляторам со стороны подконтрольных предприятий и зарубежных экономических партнёров.

Однако в целом в отрасли сформировалось сдержанное отношение к стандартам ИСО 9000. Стоит напомнить, что в предисловии к Руководству по GMP Евросоюза указано, что производство лексредств не управляется стандартами ИСО, хотя предприятия могут использовать их на добровольной основе. В США стандарты ИСО 9000 были признаны с большим запозданием во всех отраслях в связи с существованием аналогичных национальных документов.

Вместе с тем утвердилось мнение, согласно которому не только операторы лекарственного рынка, но и отраслевые регуляторы должны соблюдать некие общие принципы и правила работы. В результате рекомендации в этой сфере начали формулироваться, но не на основе стандартов ИСО, а по аналогии с существовавшими в фармацевтическом секторе надлежащими практиками GxP. Первоначально (90-е годы прошлого столетия) в отдельных документах ВОЗ [1] и национальных органов здравоохранения были сформулированы общие подходы и принципы регулирования лекарственного рынка. В дальнейшем развитие этих рекомендаций привело к формированию нового понятия – Надлежащей регуляторной практики (GRP) [2, 3].

Следует отметить, что аналогичная тенденция начала развиваться и в других отраслях. Руководства на эту тему выпустили Мировой банк, ОЭСР, АТЭС. В 2015 г. Мировой банк определил понятие «Надлежащие регуляторные практики» как признанные на международном уровне процессы, системы, инструменты и методы по повышению качества регулирования и обеспечения такого положения, при котором результаты регулирования эффективны, прозрачны, последовательны и носят комплексный характер. Иначе говоря, в отличие от других надлежащих практик фармсектора понятие GRP является межотраслевым.

Принципы GRP

Ниже перечислены сформулированные в документе ВОЗ [3] основные принципы GRP, которым рекомендуется следовать в практике регулирования оборота лексредств: законность, непредвзятость, последовательность, пропорциональность, гибкость, эффективность и затратная эффективность, ясность и прозрачность. Важнейшими из них следует считать прозрачность нормативов и понятность механизмов принятия решений. Это означает, что нормы и правила должны быть физически доступны для заинтересованных лиц, термины и формулировки должны быть ясными и не допускать различных толкований. Прозрачность регуляторного процесса рассматривается международными организациями как важный фактор ограничения коррупции. Замечено, что чем яснее законы и правила, чем чётче определена сфера ответственности отдельных структур, тем меньше возможностей для коррупционных действий.

Рекомендации ВОЗ в сфере Надлежащей регуляторной практики отражены в отечественных публикациях [4, 5], в т.ч. в вышедшей в 2018 г. книге «Жизненный цикл лекарственных средств» [5]. Рецензия на эту книгу опубликована в журнале [6].

Следует отметить, что несмотря на слово «Практика» в названии данных рекомендаций, они носят скорее теоретический характер. Рекомендации касаются порядка подготовки нормативно-правовых актов и практически не затрагивают исполнения таких функций, как регистрация препаратов, лицензирование и инспектирование операторов рынка и т.п. Понятие Надлежащая регуляторная практика не предусматривает формальной внешней оценки соответствия регуляторных систем конкретных стран.

В документах ВОЗ отмечается, что государства суверенны в установлении порядка регулирования всех аспектов лекарственного рынка. Вместе с тем лекарственное обеспечение населения является глубоко общественной функцией, затрагивающей фундаментальные и повседневные потребности каждого гражданина. По этой причине общество имеет право контролировать выполнение данной функции. Без такого контроля нельзя гарантировать эффективность и затратную эффективность, т.е. соотношение польза/затраты государственного регулирования фармацевтического рынка.

С этих позиций GRP можно рассматривать как основание для диалога между регуляторами и общественностью внутри страны. На международном уровне соблюдение GRP вместе гармонизацией нормативов может содействовать развитию экспорта и других форм экономического сотрудничества.

Механизм оценки «зрелости» национальных регуляторных систем

По данным ВОЗ в государствах-членах отмечается ясная потребность в оптимизации использования регуляторных ресурсов, часто ограниченных, путём признания или учёта материалов и решений, полученных/принятых в других странах. С учётом этого ВОЗ в текущем десятилетии разработала ряд рекомендаций, направленных на сокращение дублирования регистрационных и инспекционных оценок в сфере регулирования оборота лексредств и, в частности, их закупок, если эти оценки выполнены в странах с достаточно надёжными регуляторными системами. Рекомендации этого плана основаны на предположении о том, что лекарственные препараты, допущенные в оборот такими организациями, отвечают международным требованиям в части безопасности, эффективности и качества.

Для использования этих рекомендаций потребовалось выделить категорию референтных, т.е. заслуживающих доверия регуляторных систем. Секретариат ВОЗ совместно с Глобальным фондом борьбы со СПИД, туберкулёзом и малярией предложил ввести в этих целях понятие «регуляторные органы со строгими требованиями». Сюда были отнесены уполномоченные организации стран-участниц или наблюдателей ICH и государств, имеющих официальные соглашения с членами ICH о взаимном признании результатов оценки соответствия. Это понятие широко признано мировым сообществом специалистов, участвующих в регулировании и закупках лексредств. Оно включено, вместе с соответствующим определением, в руководства по обеспечению качества медикаментов большинства международных организаций, занимающихся поставками медикаментов.

В течение ряда лет эти предложения не вызывали возражений. Однако в 2015 г. ситуация изменилась в связи с «перестройкой» в ICH. Как известно, Конференция по гармонизации отделилась от «Большой фармы» (IFPMA) и была преобразована в Совет по гармонизации, членство в котором начало расширяться. В ICH вступили Китай, Ю. Корея, Тайвань, Бразилия, т.е. страны, регуляторные органы которых не признаны мировым сообществом заслуживающими всеобщего доверия. С учётом этого в документах ВОЗ в качестве временной меры была уточнена дефиниция термина «регуляторные органы со строгими требованиями». К формулировке: «организации стран-участниц или наблюдателей ICH…» было добавлено: «по состоянию на ноябрь 2015 г.», т.е. до начала «перестройки».

На 17-ой Международной конференции регуляторов фармсектора [7] были сформулированы предложения отказаться от термина «регуляторные органы со строгими требованиями» и пересмотреть подход к выбору заслуживающих доверия регуляторов. В этой связи высказывалось мнение о том, что ICH изначально была не приспособлена к оценке регуляторных структур, поскольку создавалась как механизм гармонизации нормативов.

В 2014 г. Всемирная ассамблея здравоохранения (ВАЗ) в резолюции 67.20 [8] призвала все страны, не только развивающиеся, укреплять свои регуляторные системы фармацевтического сектора. Ассамблея отметила, что укрепление регуляторных систем – часть укрепления общей системы охраны национального здоровья, а также поддержка экспорта. Первым шагом в этом направлении является объективная и независимая оценка существующих нормативных систем, осуществляемая при поддержке ВОЗ.

---

Из Резолюции 67.20 Всемирной ассамблеи здравоохранения, 2014 г.

«1. НАСТОЯТЕЛЬНО ПРИЗЫВАЕТ государства-члены:
(1) укреплять национальные нормативные системы, в том числе и в соответствующих случаях на добровольной основе, посредством:
(a) проведения самооценок, в том числе при поддержке ВОЗ, для выявления сильных сторон и возможностей для улучшения функций нормативных систем в качестве первого шага к составлению планов укрепления нормативных систем, в том числе с помощью координируемых ВОЗ планов институционального развития;
……………………………
(c) создания надежных правовых основ и развития политического лидерства в качестве фундамента нормативной системы с четким акцентом на безопасность пациентов и транспарентность процесса принятия решений;»

---

Основываясь на этой резолюции Секретариат ВОЗ в 2015 г. приступил к созданию собственного механизма оценки уровня функциональности национальных контрольно-надзорных систем фармацевтического сектора. Следует отметить, что идея подобной оценки не нова. Проекты этого плана осуществлялись, начиная с 90-х годов прошлого века, в основном применительно к национальным организациям, контролировавшим качество иммунологических препаратов. Такой контроль обязателен для стран, поставляющих вакцины международным программам в сфере здравоохранения. В частности, в 2001 г. положительное заключение экспертов ВОЗ было вынесено в адрес Государственного научно-исследовательского института стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов (ГИСК) имени Л.А. Тарасевича.

В «нулевых» годах была проведена предварительная работа по выбору показателей для оценки регуляторных органов [9], однако она не была доведена до конца. По этой причине подобные оценки базировались в основном на суждении экспертов; они не имели под собой одобренной на международном уровне методики. В отличие от этого в настоящее время ВОЗ планирует обеспечить максимально широкое обсуждение предлагаемого инструмента оценки с учётом замечаний и предложений заинтересованных сторон.

В разработке методики оценки в максимальной степени использован опыт Организации, приобретённый за последние 20 лет в сфере оценки учреждений стран, занятых контролем качества биологических и других препаратов. Учтены различные документы двух экспертных комитетов ВОЗ: по спецификациям для фармацевтических препаратов и по биологической стандартизации [9-11]. Приняты во внимание наработки проекта ВОЗ по преквалификации лексредств, используемых в борьбе с малярией, СПИД и туберкулёзом. Взяты на вооружение принципы GRP и стандарты ИСО семейства 9000 [12]. Концепция уровня зрелости организации заимствована из Международного стандарта ИСО 9004:2009 Управление качеством – Качество организации (в н. вр. ИСО 9004 версии 2018 г. [13]).

На основании перечисленных материалов во второй половине 2017 г. были подготовлены предложения о замене формулировки «регуляторные органы со строгими требованиями» термином «регуляторные органы, внесённые в перечень ВОЗ». В практическом плане это означает «системы, признанные ВОЗ» или «референтные системы ВОЗ». Разработан проект методики оценки степени развития национальных регуляторных систем под названием «Глобальный инструмент сопоставления» (ГИС) [14].

Глобальный инструмент сопоставления отраслевых регуляторных систем

Проект методики анализа, сопоставления и оценки функциональности национальных регуляторных систем представляет собой пакет документов. Важнейший её компонент: индикаторы для оценки регуляторной системы в целом. Предложены также показатели, относящиеся к отдельным функциям – регистрации продуктов, лицензированию, инспектированию, надзору за клиническими исследованиями и др. Всего методика включает свыше 200 индивидуальных показателей. Используемый в методике развернутый глоссарий может применяться в справочных целях при работе с другими международными документами данного профиля.

Проект методики включает также документы, разъясняющие общий замысел данной инициативы, и увязывающие её с последними версиями стандартов ИСО по системам качества. С тем, чтобы избежать возможной критики со стороны государств-членов касательно ущемления национального суверенитета, в названии и в тексте методики использованы полит-корректные термины: «сопоставление» вместо «оценки» и «зрелость» вместо «уровня развития» контрольно-надзорных органов. Вместе с тем представляется, что термин «сопоставление» (benchmarking) более точно отражает существо методики, позволяющей не только выносить окончательное суждение об уровне системы, но также содействующей детальному сравнительному анализу её компонентов.

Ниже перечислены лишь основные показатели методики. Объём статьи не позволяет раскрыть эту тему более подробно.

Индикаторы для регуляторной системы:

• наличие правовой основы системы, включая мандат, роль, ответственность структурных элементов;
• механизм взаимодействия структурных элементов и принятия решений;
• прозрачность работы, внедрение GRP;
• наличие системы управления качеством (по ИСО 9001–2015);
• возможность оценки удовлетворённости внутренних и внешних клиентов и заинтересованных сторон;
• меры противодействия конфликтам интересов;
• участие в глобальных и региональных механизмах сотрудничества;
• осуществление мониторинга эффективности: использование ключевых индикаторов (key performance indicators – KPIs).

Индикаторы для процедуры регистрации препаратов:

• ясность требований к заявкам на регистрацию препаратов и на внесение изменений к условиям регистрации;
• ясность порядка рассмотрения заявок по этапам: прием, оценка приемлемости, рассмотрение, принятие решений;
• изложение роли и ответственности участвующих структур, описание порядка взаимодействия между ними;
• наличие комитета (комиссии) внешних экспертов: состав, функции;
• учёт результатов инспектирования при рассмотрении заявок;
• наличие утверждённой Надлежащей практики рассмотрения заявок;
• наличие руководства о контроле за соблюдением этой практики, санкции в случаях нарушений порядка;
• практика публикаций отчётов об оценке зарегистрированных препаратов (по аналогии с документами Евросоюза: Public Assessment Reports – PAR);
• мониторинг эффективности (KPI).

Индикаторы для процедуры инспектирования по GxP:

• документированное описание сферы ответственности инспекционной службы;
• наличие системы качества инспектората;
• наличие должностных инструкций инспекторов;
• наличие соглашений о взаимодействии заинтересованных сторон внутри и вне регулятора (контрольно-аналитические лаборатории, организации фармаконадзора, региональные отделения контрольно-надзорной службы, таможня);
• изложение порядка постинспекционных действий;
• наличие плана инспекций на основе анализа рисков;
• порядок формирования инспекционных групп (состав специалистов, представляющих различные профили знаний);
• наличие порядка определения категорий выявленных несоответствий;
• одинаковые подходы при инспектировании местных и зарубежных операторов рынка;
• публикация списка инспекторов.

По каждому индикатору сформулированы пояснения касательно его определения и использования в рамках оценки регуляторной системы. В отношении каждого индикатора указана категория регуляторного органа, к которой он применим (о категориях см. ниже).

Ближайшие планы ВОЗ

Предложения об использовании этого механизма сформулированы и вынесены на широкое обсуждение [15]. После доработки и утверждения механизма планируется приступить к оценке с его помощью регуляторных систем по их заявкам. В целях обеспечения объективности оценки она будет осуществляться комиссией независимых высококвалифицированных экспертов. Ожидается также, что заинтересованные страны будут использовать инструмент самостоятельно в порядке самооценки.

По итогам этой работы намечено разделить государства-члены (194 страны) на 4 категории:

I. Имеющие отдельные элементы регуляторной системы.
II. Создающие регуляторную систему и выполняющие базовые регуляторные функции.
III. Имеющие функциональную, интегрированную систему, отвечающую положениям Резолюции ВАЗ 67.20.
IV. Располагающие системой, функционирующей на передовом уровне и непрерывно совершенствующейся.

В материалах ВОЗ уточняются, что к I и II категориям будут отнесены системы, способные регулировать рынок лишь опираясь на данные более продвинутых систем. Определены отличительные признаки систем IV категории. Это лидерство и научный потенциал, позволяющий решать сложные и новые проблемы, постоянное совершенствование, соблюдение правил GRP, стратегическое планирование и управление рисками, оптимизация использования ресурсов путём учёта или признания данных, полученных от других систем, наличие специфических показателей для этой категории регуляторов.

Предполагается, что перечни систем, отнесённых к III и IV категориям, будут опубликованы. Эти регуляторы будут считаться «включёнными в перечень ВОЗ» (WHO listed). Другим государствам-членам будет рекомендовано ориентироваться на их опыт, в т.ч. признавать или учитывать результаты их регуляторных решений. Заинтересованным странам будет оказываться методическая поддержка в части совершенствования национальных систем путём подготовки т.н. «институциональных планов развития». Такое содействие будет предоставляться в соответствии с запросами стран и в пределах имеющихся ресурсов.

---

Ситуация в мире на сегодня, согласно предварительным оценкам, сделанным на основании имеющихся в ВОЗ данных, выглядит следующим образом. Примерно половина государств-членов (99 стран или 51% от числа государств-членов ВОЗ) располагает регуляторной системой I категории. Ко II категории можно отнести системы 45 стран (23%). В группе стран с системами III и IV категории (функциональными и передовыми) насчитывается 50 стран или 26%.

---

Подготовленный проект предложений предусматривает временное сохранение сложившегося статуса доверия к регуляторным системам. Иными словами, предлагается сегодняшнюю категорию «системы со строгими требованиями» (регуляторы стран ЕС, США, Японии, Швейцарии, Австралии, Канады) переименовать в «системы, включённые в перечень ВОЗ». Такое решение представляется обоснованным по двум причинам. Во-первых, оно не создаст оснований для критики инициативы со стороны государств-членов ВОЗ, располагающих признанными на международном уровне регуляторными системами. Во-вторых, это позволит сосредоточить усилия на работе со странами, нуждающимися в содействии Организации. В дальнейшем предлагается расширять данный перечень на основе механизма оценки. Предусмотрен также порядок переоценки систем этой категории по истечении пятилетнего периода с возможностью исключения систем с ухудшившейся функциональностью.

Планируется сделать инструмент оценки максимально гибким. В частности, отнести национальную регуляторную систему к III или IV категории можно будет не только в целом, но также применительно к отдельным функциям, например, к инспектированию или к конкретному виду лексредств, например, к вакцинам, воспроизведённым препаратам.

На данном этапе предусматривается применение разрабатываемого инструмента к национальным системам. В перспективе, однако, планируется его доработка таким образом, чтобы он мог использоваться также в отношении региональных или субрегиональных структур.

В текущем (2019) году проводятся консультации с экспертами на разных международных площадках, продолжается сбор и анализ отзывов со стороны государственных органов стран-членов Организации и бизнеса. Заинтересованные регуляторные органы приглашаются для участия в программе сопоставления уже сейчас – на этапе пилотного проекта, имеющего целью уточнение деталей разрабатываемой методики. Завершить доработку проекта намечено к концу т.г. с тем, чтобы начать реализацию заложенных в нём подходов в I кв. 2020 г.

Институциональные аспекты регуляторной функции

Как отмечено в Резолюции ВАЗ 67.20 об укреплении национальных систем регулирования медицинских товаров, ВОЗ предлагает заинтересованным странам поддержку в части составления и реализации т.н. планов институционального развития. Иными словами, на данном этапе акцент в отраслевой «регуляторике» ставится на совершенствовании административной структуры. Отметим, что большинство перечисленных выше индикаторов касается практики управления.

Рекомендации ВОЗ об организации контрольно-надзорных действий в фармсекторе, сформулированные в 80-х годах прошлого века, основывались на принципе создания централизованной структуры, выполняющей основные регуляторные функции: регистрацию препаратов, инспектирование операторов рынка и лабораторный контроль качества образцов лексредств. Такой подход широко распространён в мировой практике; вместе с тем имеется немало примеров иной организации регуляторной системы. Так, по данным ВОЗ, помимо централизованной структуры, существуют децентрализованная по территориям (провинциям или зонам) государства, а также разрозненная. В первом случае центральный аппарат системы расположен в столице, но часть функций делегирована зональным отделениям. Во втором – отдельные регуляторные функции выполняют автономные структуры, подчинённые единому центру, как правило, минздраву.

Сказанное означает, что сближение национальной практики в данной сфере отстаёт от международной гармонизации норм, требований и правил. Напомним, что в настоящее время на глобальном уровне согласованы практики GxP, формат регистрационного досье (ОТД), подходы к лицензированию и инспектированию производителей, принципы фармаконадзора. Осуществляется ряд международных инициатив по сближению фармакопейных стандартов.

---

«Доступ к качественным медикаментам и другим технологиям здравоохранения требует интегрированного подхода с охватом всех регуляторных действий», – Эмер Кук, директор Отдела регулирования лексредств и других технологий здравоохранения, штаб-квартира ВОЗ.

---

Существующие национальные различия в структуре регуляторных органов/систем можно рассматривать как фактор, не способствующий укреплению их доверия друг к другу. Последнее, как известно, необходимо для расширения международной торговли медикаментами и других форм экономического сотрудничества. Свежий пример: в июне т.г. американское регуляторное агентство (US FDA) в предпоследнюю очередь положительно оценило контрольно-надзорную систему ФРГ в рамках подготовки соглашения между Евросоюзом и США о взаимном признании результатов инспектирования по GMP. Можно предположить, что это связано с полной децентрализацией действующего в Германии порядка государственного контроля фармпроизводителей.

Следует отметить, что доверие к отраслевым регуляторным органам важно не только в международной сфере. Оно необходимо также на национальном уровне, поскольку от него зависит доверие общества к обращающимся на рынке страны лексредствам, и, через это, ко всей системе охраны общественного здоровья. Ещё один пример из практики США. Несмотря на активную критику в американской прессе в адрес воспроизведённых препаратов, доверие к этой категории лексредств весьма высоко. В американских аптеках в 90% случаев по рецептам отпускаются дженерики.

Представляется очевидным, что существенные национальные различия определяются объективными причинами, в частности особенностями традиций и законодательства, имеющимися финансовыми, кадровыми и иными ресурсами и т.п. С учётом этого, материалы ВОЗ не содержат рекомендаций государствам-членам унифицировать структуру регуляторных органов, например, копируя опыт США, Великобритании или иных стран с централизованной системой. Речь идёт о попытках выявить национальные особенности, подходы и методы, способствующие повышению эффективности регуляторов.

В этой связи заслуживает особого внимания интегрированный подход к организации регуляторных функций. Речь идёт об увязывании отдельных действий таким образом, чтобы они поддерживали и укрепляли друг друга. В качестве примера рассмотрим взаимодействие процедур регистрации препаратов и инспектирования производственных площадок по GMP.

С одной стороны, при рассмотрении заявки на регистрацию может учитываться не только сертификат GMP, но и отчёт об инспектировании соответствующей(их) площадки/ площадок. Инспекторов привлекают к подготовке заключения по разделам регдосье, содержащим описание процессов производства препарата и стратегии контроля. Они могут также участвовать в обсуждении заявки. Инспекторы, со своей стороны, в ходе обследования проверяют не только соблюдение правил GMP, но и соответствие условий производства конкретных препаратов данным регдосье на эти препараты. В состав инспекционных групп могут включаться эксперты из числа занятых рассмотрением заявок. В ряде стран эти эксперты принимают участие в оценке результатов инспектирования и в выработке рекомендаций относительно постинспекционных действий.

Наиболее естественным образом такое взаимодействие обеспечивается в случаях, когда все основные регуляторные функции сосредоточены в одном административном органе. В рамках децентрализованных и разобщённых структур для реализации этого подхода требуется принятие дополнительных мер в виде создания каналов коммуникации и специальных звеньев, осуществляющих координацию действий различных компонентов системы. Таким образом мы возвращаемся к тезису о практической целесообразности объединения регуляторных функций в сфере ответственности централизованного агентства.

ИСО семейства 9000 в фармсекторе: вперед в прошлое?

Как отмечено выше, ключевая часть создающегося инструмента оценки регуляторных структур – понятие «уровень зрелости» – взята из стандартов ИСО семейства 9000. Одним из индикаторов этого уровня является наличие системы управления качеством по ИСО 9001-2015. Как отмечается в документах ВОЗ последних лет, система управления качеством регуляторного органа может обеспечить воспроизводимое и последовательное соответствие предоставляемых услуг как правовым нормативным актам, так и ожиданиям заказчиков. Наличие подобной системы позволяет повышать удовлетворённость заинтересованных сторон, управлять возникающими рисками и использовать появляющиеся возможности для постоянного совершенствования. Таким образом будет обеспечиваться качество, эффективность и безопасность продуктов медицинского назначения.

С этих позиций Инструмент сопоставления ВОЗ можно рассматривать как метод определения степени внедрения системы качества регуляторным органом. В целом речь идёт о признании важной роли стандартов ИСО по системам качества в фармсекторе. Это, однако, касается контрольно-надзорных органов, а не операторов рынка (производителей, дистрибьюторов, исследовательских или испытательных лабораторий, клинических баз и т.п. По имеющимся данным аналогичная тенденция наблюдается и на предприятиях отрасли.

В процессе разработки ГИС эксперты ВОЗ ознакомились с регуляторными органами 40 с лишним стран. При этом выяснилось, что в большинстве из них ощущается потребность во внедрении систем управления качеством или же такие системы уже внедряются. Однако этот процесс встречает значительные трудности в связи с отсутствием методических рекомендаций по адаптации межотраслевых документов по системам управления качеством к особенностям регуляторных органов фармсектора. С учётом этого и отвечая на запросы государств-членов ВОЗ в начале т.г. Секретариат подготовил проект соответствующей методики [16]. Планируется доработать проект в ближайшее время и утвердить методику к концу 2019 г.

Проект методики содержит много полезной информации. Отметим, в частности, развёрнутый глоссарий, ссылки на нормативы ИСО и на другие источники. В проекте отмечается близость принципов GRP и систем управления качеством. Заслуживают внимания разъяснения относительно важнейших разделов систем качества: миссии и видения организации, процессного подхода, учёта запросов и ожиданий заинтересованных сторон и др. Приведены примеры применения документов по системам качества к основным отраслевым регуляторным функциям: к регистрации препаратов, фармаконадзору, последующему контролю качества на рынке.

В частности, чётко указаны основные этапы процедуры регистрации препаратов: предварительная оценка приемлемости досье, рассмотрение досье: аспекты качества, безопасности и эффективности, учёт результатов лабораторного анализа образцов препарата и отчёта об инспектировании по GMP, мнение комитета экспертов, принятие решения и окончательное его утверждение высшим руководством организации.

Текстовые разъяснения сопровождаются графическими. Схема процесса регистрации приведена на рис. 2. Для сравнения приведена аналогичная схема (рис. 3) из более раннего документа ВОЗ [2].

Отечественная регуляторная система в свете передового зарубежного опыта

Российскую систему регулирования фармрынка следует считать полностью функциональной, поскольку она способна самостоятельно контролировать все разделы лекарственного оборота. Вместе с тем отраслевые объединения неоднократно обращали внимание на имеющиеся в ней существенные недостатки. Речь идёт, в первую очередь, о её раздробленности и несогласованности позиций между отдельными компонентами, о недостаточной предсказуемости и последовательности.

К этому можно добавить несоответствие важнейшим принципам GRP: непрозрачность ключевых регуляторных функций и невозможность установления ответственности за действия/бездействие на основных направлениях работы. В законодательстве (61-ФЗ) при описании порядка допуска препаратов на рынок используются два термина: «регистрация» и «экспертиза», однако определения их отсутствуют. При этом регистрация поручена одной структуре, а экспертиза – другой; распределение работы между ними не разъяснено. Из рисунков 2 и 3, отражающих мировую практику, видно, что эксперты привлекаются к процедуре регистрации препаратов в форме независимых комитетов, а не в составе госучреждений, отделённых от регуляторов, но подчинённых им.

В этой связи целесообразно уточнить, что в мировой практике принято различать внутренних экспертов – штатных сотрудников регуляторного органа и внешних, материальное благополучие которых не зависит от регуляторов. Оценку досье чаще всего выполняют внутренние эксперты; результаты этой работы оформляются в виде проекта отчета об оценке. Такой документ рассматривает комиссия внешних экспертов, на основании чего формируется проект заключения по заявке: положительный или отрицательный. Руководство регуляторного органа утверждает подготовленное заключение, принимая на себя ответственность за это решение. Согласно мировой практике привлечение экспертов к выработке регуляторных решений не даёт основания для «делегирования» им ответственности за принятие решений, поскольку ответственность, как известно, вниз в принципе не делегируется.

С учетом положения закона о том, что регистрация осуществляется по итогам экспертизы невозможно определить, какая добавочная стоимость создаётся в результате действий, составляющих понятие «регистрация». Формулировки закона исключают возможность ответить на вопрос об ответственности за возможные ошибки или злоупотребления, связанные с исполнением функции «регистрация».

Контроль за фармацевтическим производством делегирован ведомству (Минпромторгу), ответственному, в т.ч. за развитие производства лексредств, что создаёт основания для конфликта интересов.

При этом руководящие ведомства не считают необходимым разъяснять мотивы и основания принятия соответствующих решений. Отсутствует практика реагирования регуляторов на критику со стороны отраслевых объединений.

В декабре 2018 г. Комитет Совета Федерации по экономической политике провел совещание круглого стола на тему «Механизмы государственной поддержки экспортоориентированных промышленных предприятий, направленные на достижение международной конкурентоспособности российских товаров, работ, услуг». В материалах «круглого стола» отмечается наличие необоснованных особенностей отечественной контрольно-надзорной системы фармсектора, что не способствует развитию экспортного потенциала российских производителей лексредств. О какой-либо реакции уполномоченных ведомств на эти замечания ничего не известно.

При этом представители отраслевой регуляторной системы весьма высокого мнения об её эффективности. Так, руководство Минздрава РФ высказывалось в том смысле, что российская экспертиза лексредств едва ли не самая лучшая в мире. Понятно, что в связи с отмеченным отсутствием официального определения данного термина дискуссии на эту тему мало продуктивны.

Некоторые выводы и рекомендации

Изложенное выше позволяет выделить основные отличия нового подхода к определению наиболее продвинутых национальных регуляторных систем от использовавшегося ранее. Во-первых, в этих целях применяется собственная методика ВОЗ, а не признаки, определённые другой организацией (ICH). Во-вторых, проект методики широко обсуждается и согласовывается со всеми государствами-членами ВОЗ. В-третьих, в ходе оценки систем учитываются прежде всего не нормативы, а приёмы и методы управления регуляторными структурами. В-четвёртых, приняты во внимание широко используемые в мире межотраслевые стандарты ИСО семейства 9000 по системам качества.

Представляется очевидным, что практическая значимость разрабатываемого ВОЗ инструмента сопоставления контрольно-надзорных систем выходит далеко за пределы первоначальных целей: поддержки предложений об одностороннем признании регуляторных данных и решений, полученных от других государств. С его помощью страны с продвинутыми системами получат возможность подтвердить своё лидерское положение в мире на основании заслуживающей доверия методики. Государства, заинтересованные в укреплении своих систем, смогут использовать инструмент для детального GAP-анализа, т.е. выявления недостающих элементов. Не случайно ряд стран уже выразили заинтересованность в прохождении подобной оценки при содействии ВОЗ.

В сложившейся ситуации представляется, что руководство отечественных структур, образующих регуляторную систему фармсектора, могло бы использовать рассматриваемые наработки ВОЗ в целях объективной оценки своих достижений и недостатков. Учитывая перспективы создания единого рынка стран ЕАЭС целесообразны консультации с Евразийской экономической комиссией. До конца т.г. имеется возможность вносить предложения по совершенствованию разрабатываемой методики и участвовать в пилотной фазе проекта.

Автор материала:  Андрей Мешковский, доцент Кафедры промышленной фармации ПМГМУ им. И.М. Сеченова

Материал был опубликован в журнале «Лекарственные средства и надлежащие практики GxP», 1(1) осень 2019, спецвыпуск

Литература и нормативные отсылки

1. Marketing authorization of pharmaceutical products with special reference to multisource (generic) products: a manual for National Medicines Regulatory Authorities, WHO/DMP/RGS/98.5. WHO, 1999.
2. Measuring Transparency in the Public Pharmaceutical sector. Assessment Instrument. WHO, Geneva, WHO/EMP/MAR/2009.4. http://apps.who.int/medicinedocs/en/m/abstract/Js16732e/
3. Good regulatory practices: guidelines for national regulatory authorities for medical products. WHO Working document QAS/16.686, October 2016. https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/GoodRegulatory_PracticesPublicConsult.pdf
4. А.П. Мешковский. О надлежащей регуляторной практике и коррупции в фармацевтическом секторе. Фармацевтическая промышленность 1/2007, с. 38, 39.
5. «Жизненный цикл лекарственных средств». Под редакцией Ю.В. Олефира и А.А. Свистунова. Медицинское информационное агентство. Москва 2018 г.
6. Внимание: новая публикация. Жизненный цикл лекарственных средств. Новости GMP, 1 (18)/весна 2019 г. с. 114-119.
7. 17th International Conference of Drug Regulatory Authorities (ICDRA). Cape Town, South Africa. 29 November — 02 December 2016. https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/regulation_legislation/icdra/2016ICDRA_Recommendations.pdf?ua=1
8. Резолюция Всемирной ассамблеи здравоохранения WHA67.20 Укрепление нормативной системы для медицинской продукции. 2014. http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s21456ru/s21456ru.pdf
9. Инструмент ВОЗ для оценки регуляторной системы в сфере обращения лекарств. WHO/TCM/MRS/2007.1Женева, 2007. https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/regulation_legislation/RUdatacollectiontoo.pdf?ua=1
10. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Fiftieth Report. WHO TRS 996, 2016; pp 3-4. http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s22397en/s22397en.pdf
11. WHO Expert Committee on Biological Standardization. Forty second Report. Guidelines for national authorities on quality assurance for biological products. TRS 822, 1992; Annex 2. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/39431/WHO_TRS_822.pdf;jsessionid=1DAD26BCF14DBFD0E04100731BF9A102?sequence=1
12. WHO Expert Committee on Biological Standardization. Forty-fifth Report. Regulation and licensing of biological products in countries with newly developing regulatory authorities. TRS 858, 1995; Annex 1. http://www.who.int/biologicals/expert_committee/en/
13. ISO Standard 9001:2015 ‘Quality management systems- Requirements’. https://www.iso.org/iso-9001-quality231 management.html
14. International Standard ISO 9004. Fourth edition 2018-04. Quality management — Quality of an organization. Guidance to achieve sustained success. http://parsetraining.com/wp-content/uploads/2018/07/ISO-9004-2018.pdf
15. GBT (Revision VI) https://www.who.int/medicines/regulation/benchmarking_tool/en/
16. Concept note: a framework for evaluating and publicly designating regulatory authorities as WHO-listed authorities. Working document QAS/19.808. May 2019. https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/qas19_808_WHO_listed_authorities.pdf?ua=1
17. WHO Guideline on the implementation of quality management systems for national regulatory authorities Working document QAS/19.783. January 2019. https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/qas19_783_implementation_of_qms_for_nras.pdf?ua=1