Инфекция, выпорхнувшая из Уханя, застала врасплох весь мир. Но, пожалуй, фарминдустрии пришлось труднее, чем другим отраслям. Мало того, что пандемия ударила по её экономике, так ещё на неё возложили ответственность за избавление планеты от смертельного вируса. Чтобы выйти на первые обнадёживающие результаты, фармацевтической промышленности потребовалось несколько месяцев, в течение которых она прошла через все стадии кривой изменений.
Авторы: Дарина Купченко, Александр Осипов Иллюстрация: Наталья Савинова
Отрицание
Первую неделю на посту министра здравоохранения Михаил Мурашко провёл в экстренных совещаниях: обсуждали возможные схемы лечения новой коронавирусной инфекции. К 29 января проект рекомендаций по лечению COVID-19 был готов, о чём Минздрав отчитался на селекторном совещании с регионами. С этого документа началась новая глава в истории отечественного фармрынка.
К концу января в Китае регистрировали по 2 тысячи новых инфицированных COVID-19 в сутки, однако регуляторы, медицинское сообщество и игроки фармрынка не паниковали. Да и позиция ВОЗ была сдержанной. На совещании Чрезвычайного комитета в конце января организация рекомендовала «сводить к минимуму помехи для международного сообщения при проведении скрининга путешественников».
И в России, и в мире к вирусу поначалу отнеслись как к отдалённой проблеме — и это отразилось на содержании временных рекомендаций по лечению. В первый проект попали только средства для этиотропной терапии, то есть противовирусные препараты. Среди них: лопинавир/ритонавир, рибавирин и интерферон альфа-2b.
Первая комбинация выглядела самой обоснованной и логичной: этот противовирусный препарат от ВИЧ и раньше использовали для лечения заболеваний, вызываемых семейством РНК-содержащих коронавирусов, в том числе SARS и MERS. Сейчас лопинавир/ритонавир входит в список рекомендаций ВОЗ и используется практически во всех странах.
Другие препараты из списка Минздрава вызвали вопросы специалистов: рибавирин с интерфероном до сих пор объединяли для лечения гепатитов В и С. Эта комбинация давала эффект лишь в половине случаев и при этом была очень токсична. Большинство медиков отказались использовать её для лечения пациентов с COVID-19. В отличие от больных с гепатитом, заражённые коронавирусом быстро начинают чувствовать себя плохо, и нагружать их побочными эффектами от такой терапии врачи посчитали слишком опасным. Позднее Минздрав исключил рибавирин из списка (см. график на стр. ХХ).
Через несколько дней после появления временных рекомендаций интерферон альфа-2b был заменён на интерферон бета-1b, который обычно применяют для лечения рассеянного склероза. «У нас очень популярны интерфероны, однако не было никаких исследований, которые бы убедительно показали их эффективность при ОРВИ или при COVID-19», — отметил руководитель научной экспертизы фонда Inbio Ventures Илья Ясный.
Первую версию временных рекомендаций Минздрав готовил с оглядкой на китайских медиков. Те же лекарства перечислялись в методических рекомендациях бразильского минздрава. Но американское и итальянское здравоохранение пошло по другому пути (впрочем, рекомендации итальянского минздрава включали и лопинавир/ритонавир). В этих странах сделали ставку на ремдесивир и хлорохин.
Российский регулятор не торопился включать последние в рекомендованный перечень. Почти два месяца — с 4 февраля по 27 марта — министерство не обновляло методические рекомендации, будто выжидая, как будут действовать страны, столкнувшиеся с COVID-19 раньше России.
Злость
Россия оставалась в хвосте мировой статистики по числу инфицированных COVID-19, пока в конце марта не столкнулась с резким всплеском заражений: вирус стремительно распространялся по стране, а лечение не приносило результата. Федеральное министерство и региональные органы здравоохранения начали в спешном порядке бороться с эпидемией.
Минздрав включил в руководство для врачей хлорохин и гидроксихлорохин — изобретённые ещё в 1930-е годы противомалярийные средства, которые также применялись при аутоиммунных заболеваниях. Предполагалось, что они помогут бороться не столько с инфекцией, сколько с её последствиями: их иммуносупрессивные свойства способны предотвратить агрессивную реакцию иммунной системы.
В роли популяризатора этих препаратов выступил президент США Дональд Трамп. 19 марта он рассказал, что предохраняется от вируса, принимая хлорохин. Это спровоцировало ажиотаж в аптеках и — ряд смертей от бесконтрольного приёма лекарства. Американское FDA* действительно разрешило применять хлорохин и гидроксихлорохин для лечения COVID-19, но после заявления Трампа агентству пришлось выпустить особое заявление, чтобы предостеречь людей от использования препаратов вне больниц. Но, в отличие от громкого американского лидера, регулятор остался неуслышанным. По всему миру напуганные люди кинулись в аптеки скупать противомалярийное лекарство.
По данным компании IQVIA, в России за первый квартал продажи гидроксихлорохина увеличились в полтора раза. Также выросли отгрузки оригинального плаквенила от Sanofi, хотя компания и заявила о недоказанной эффективности лекарства от коронавируса и ужесточила правила продажи препарата по рецептам.
Рост продаж стимулировали госзакупки: бюджетный заказ на гидроксихлорохин, по данным Headway Company, увеличился в пять раз — до 22,5 млн рублей за четыре месяца 202о года. Вместе с ним подскочили госзакупки антибиотика азитромицина — к 9 апреля, когда вышли новые рекомендации Минздрава, в медицинском сообществе сложилось мнение, что препараты необходимо использовать совместно. Объём госзаказа на антибиотик в первом квартале увеличился вдвое — до 197 млн рублей с 92 млн рублей год назад.
В апреле появились первые результаты клинических испытаний интерлейкина-6 (ИЛ-6) в Китае, и вместе с ними зародилась надежда. Медицинские форумы взорвались сообщениями о том, что, наконец, найдено эффективное средство для лечения тяжёлых случаев коронавируса. Минздрав сразу же включил в свои рекомендации изготовленный на его основе «Тоцилизумаб». График продаж препарата сразу пошёл в рост. Оригинатор «Тоцилизумаба» под торговым наименованием «Актемра» — компания Roche — удвоила поставки в российские медучреждения. В 2019 году Россия уже закупала это лекарство для пациентов с ювенильным ревматоидным артритом, но в этом году объём госзакупок уже вдвое превысил прошлогодний.
Торг
Стремительный эмпирический путь проб и ошибок в апреле вышел на плато, на котором чрезвычайная неопределённость сменилась неопределённостью умеренной. Стало понятно, как перекроился рынок за время пандемии, какие препараты нужны здравоохранению и в каком объёме.
Триумфатором рыночной гонки оказалась американская компания AbbVie и её лопинавир/ритонавир под торговой маркой «Калетра». Социальные требования к держателю патента настолько обострились, что, уступая правозащитникам, фармацевтический гигант снял патентные ограничения на «Калетру» и дал зелёный свет дженерикам. Цена на препарат упала, и если раньше лечение оригинальной версией обходилось в среднем в 60 долларов за месяц, то аналогами — до 20 долларов. AbbVie пришлось немного потесниться, но для компании потери такого размера — всё равно что рекламный бюджет на улучшение репутации.
В России оригинал от AbbVie поделила госзакупки практически поровну с отечественным дженериком «Калидавиром» от «Фармасинтеза» — закупки этих препаратов за четыре месяца выросли ровно в три раза по сравнению с прошлым годом, до 3,3 млрд рублей. Незначительную долю госзаказа впервые получили ещё три аналога «Калетры» от российских компаний «Атолл», «Нанофарма Девелопмент» и индийской Lok-Beta. Совокупный объём поставок по ним в первом квартале составил около 30 млн рублей.
Чтобы справиться с валом заказов, «Р-Фарм», российский производственный партнёр американской фармкомпании, перевёл линии по упаковке препарата на круглосуточный режим работы. Аналогичные меры предпринял «Фармасинтез». В компаниях уверяют, что перебоев с сырьём не было, несмотря на рост производства: «Р-Фарм» получает субстанции напрямую от AbbVie, а «Фармасинтез» производит их на своём заводе в Братске.
Серый фармрынок на новые рыночные веяния отреагировал так же оперативно, как легальные компании. В апреле столичная полиция по жалобе «Р-Фарм» пресекла продажу контрафактного препарата в одной из аптечных сетей. Там «Калетру» продавали вдвое ниже предельной зарегистрированной цены. Следователи предположили, что препарат украли из профильных медучреждений или перекупили у пациентов с ВИЧ, которые получают его бесплатно.
Некоторые фармкомпании в стремлении занять нишу на новом рынке играли на страхах. Ещё до включения в официальные рекомендации в апреле производитель оригинального препарата умифеновира и держатель прав на товарный знак «Арбидол» «Отисифарм» оказался замешан в скандале с недобросовестной рекламой. В рекламе «Арбидол» позиционировался как эффективный препарат от новой инфекции. ФАС увидела в этом нарушение закона «О рекламе», поскольку инструкция к «Арбидолу» не содержит показаний для лечения COVID-19, а производитель не проводил дополнительных исследований, чтобы расширить показания к применению. Тем не менее рекламная кампания привела к двукратному росту продаж препарата — почти до 2 млрд рублей в первом квартале. Почти втрое выросли и его бюджетные продажи — до 159 млн рублей.
Ещё одну противоречивую победу праздновало государственное предприятие «Фармзащита» ФМБА РФ, единственный держатель действующего регистрационного удостоверения на препарат мефлохин. В апреле мефлохин и умифеновир попали в российские рекомендации по лечению COVID-19, и производитель дженерика получил многократный рост продаж. Госзаказ на препарат вырос почти в 25 раз — до 23,2 млн рублей за первые четыре месяца. Эксперты уверены, что для включения препарата в рекомендации не было оснований. «Присутствие мефлохина в принципе не обосновано. Да, он близок гидроксихлорохину, но само по себе это ничего не означает, поскольку нет данных об эффективности умифеновира», — говорит эксперт по разработке и регистрации лекарственных препаратов ООО «Центр научного консультирования» Равиль Ниязов.
Депрессия
К маю, когда число заболевших COVID-19 в мире перешагнуло за три миллиона, медики накопили опыт лечения пациентов по разным схемам. Многие препараты, на которые делали ставку на заре эпидемии, разочаровали специалистов низкой результативностью и побочными эффектами.
Например, задача противовирусных препаратов, которые используются для лечения COVID-19, — не допустить перетекания из лёгкой и средней фазы болезни в тяжёлую. Это рядовые на передовой. К сожалению, они оказались ненадёжными. Как утверждают врачи Национального медико-хирургического центра им. Пирогова, они не используют иммуномодулирующие препараты, чья эффективность против коронавируса была заявлена производителями в начале эпидемии. По словам Ярослава Ашихмина, врача-терапевта, советника гендиректора Национального международного медицинского кластера (ММК), схем противовирусной терапии с доказанной эффективностью сегодня нет: «Результатов, доказывающих эффективность „Арбидола“, пока также нет, однако он упоминается в ряде публикаций крупных научных журналов, и в сложившейся ситуации было бы желательно проведение рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний препарата».
Подобное исследование попытались провести учёные Центра инфекционных болезней в Гуанчжоу, в котором приняли участие 86 пациентов с лёгкой и средней тяжестью COVID-19. Лопинавир/ритонавир были случайным образом назначены 34 из них, 35 получали «Арбидол», а 17 — ничего (контрольная группа). Все три группы показали сходные результаты через 7 и 14 дней без различий в показателях снижения температуры, облегчения кашля или улучшения компьютерной томографии грудной клетки. Пациенты в обеих группах с препаратами испытывали побочные эффекты, такие как диарея и тошнота, в то время как в контрольной группе не было явных побочных эффектов.
В качестве возможной терапевтической опции врачи рассматривали противомалярийные и иммуносупрессивные препараты, которые могли бы предотвращать осложнения. Но в конце мая журнал The Lancet опубликовал результаты исследования эффективности гидроксихлорохина и хлорохина группой учёных из США. Они не смогли подтвердить пользу препаратов для пациентов с COVID-19 ни в сочетании с антибиотиком макролидом, ни индивидуально. Напротив, пациенты, которым давали препарат, чаще испытывали аритмию и умирали в стационаре. Через несколько дней ВОЗ временно приостановила испытания гидроксихлорохина и хлорохина в качестве лекарства от коронавируса.
К интерферону альфа-2b отношение Минздрава менялось: исключив из второй версии рекомендаций, министерство вернуло его в третью после удачных экспериментов «48 ЦНИИ» Минобороны России. Тогда исследование в культуре клеток Vero E6 по оценке противовирусной активности «Гриппферона» (интерферон альфа-2b) производства ООО «Фирн М» ОП «Оболенск» показало высокую эффективность препарата. «Гриппферон» более чем в 100 тысяч раз подавлял репродукцию коронавируса в культуре клеток по сравнению с контрольным образцом. Правда, позже Минздрав снова исключил препарат из рекомендаций, оставив только категорию этого лекарства — интерферон альфа.
К ингибиторам ИЛ-6, которые могут предотвратить характерное для COVID-19 агрессивное поведение собственных иммунных клеток, врачи отнеслись настороженно. Поскольку специфических показаний от коронавируса у данных препаратов нет, как и у гидроксихлорохина, они используются по решению врачебной комиссии и при условии подписания пациентом информированного согласия на применение препаратов off label.
По эффективности этих средств у врачей нет единого мнения. Кардиолог Национального медицинского исследовательского центра кардиологии Константин Иванов называет тоцилизумаб и сарилумаб действенными средствами для погашения «цитокинового шторма».
«Впервые об этом состоянии всерьёз заговорили во время вспышки птичьего гриппа в 2005 году. Ещё один препарат, купирующий „цитокиновый шторм“, — ингибитор JAK барицитиниб — тоже эффективен, но надо понимать, что он перекрывает чуть больший каскад иммунного ответа», — говорит Иванов.
Ярослав Ашихмин из ММК высказывает более осторожную позицию в отношении ингибиторов ИЛ-6: «Их использование целесообразно для купирования избыточной иммунной реакции организма на инфекцию, однако пока сложно сказать, когда и в каких случаях такую реакцию следует купировать». Это подтверждает проводимое Sanofi клиническое исследование ещё одного ингибитора ИЛ-6 — сарилумаба. Во второй половине марта компании Sanofi и Regeneron начали два многоцентровых слепых исследования фазы 2/3 применения препарата «Кевзара®» при COVID-19.
«Сегодня у нас недостаточно данных об эффективности или безопасности препарата „Кевзара®“ у пациентов с коронавирусной инфекцией», — говорит Юрий Мочалин из Sanofi. По его словам, сейчас компания концентрируется на получении данных, поскольку дозировки препарата при лечении от COVID-19 отличаются от доз, применяемых при ревматоидном артрите, а также используется новый способ применения препарата.
Принятие
Поиск эффективных средств для лечения коронавируса продолжается. Но пока критическая ситуация и спешка работают в минус. Учёным не хватает участников для проведения клинических исследований, врачи работают в условиях дефицита информации и вынуждены опираться на результаты in vitro, а пациенты страдают от побочных эффектов лекарств с недоказанной эффективностью.
По данным исследования IQ Agency, сейчас в разработке находится более 75 препаратов* для лечения коронавируса. Ещё 40 уже одобренных для других болезней лекарств тестируются на COVID-19. Наиболее вероятным претендентом на победу специалисты называют ремдесивир от Gilead (США). Этот препарат разрабатывался для лечения инфекционных заболеваний, таких как лихорадка Эбола, лихорадки Хунин и Ласса, а также инфекций, вызванных вирусами SARS-CoV, принадлежащими к тому же семейству, что и COVID-19. Но в прошлом году на рынок выпустили эффективное лекарство от Эболы — комбинацию моноклональных антител, и Gilead уступил конкуренту, прекратив дальнейшие исследования ремдесивира.
Имеющиеся результаты in vitro показали, что ремдесивир в отдельности эффективнее в лечении SARS- и MERS-CoV, чем лопинавир/ритонавир, и улучшает функции лёгких, однако не останавливает размножение вируса. Этого оказалось достаточно, чтобы в апреле препарат вошёл во временные итальянские руководства по терапии заболевания, а в мае был одобрен для экстренного применения американским FDA и японским регулятором. Недавно препарат получил аналогичное одобрение в Южной Корее и Индии. В мае оригинатор заключил лицензионное соглашение на препарат с пятью компаниями, выпускающими его дженерики. Соглашение предполагает возможность поставки воспроизведённых версий ремдесивира почти в 130 стран мира. Впрочем, Россия в этот перечень не вошла, и для наших врачей ремдесивир недоступен.
«То, что у нас его нет, — это ответственность государства. Gilead предлагала ремдесивир нескольким странам, и то, что Россия в их число не включена, — вопрос взаимодействия с локальным регулятором», — убеждён Равиль Ниязов из «Центра научного консультирования».
Как сообщили «Новости GMP» в российском представительстве Gilead, компания рассматривает возможность его регистрации и клинического исследования в России. Эффективность препарата в настоящее время изучают сразу несколько институций, включая ВОЗ, в разных странах и по разным протоколам. Так можно быстро оценить потенциал препарата для лечения от COVID-19 и ответить на разные научные вопросы, объяснил представитель компании. Хотя график стоимости акций Gilead напоминает кардиограмму, чутко реагируя на надежды и разочарования, мир замер в ожидании окончания этих исследований и хороших новостей.
Пока ремдесивир не зарегистрирован в России, отечественные учреждения разрабатывают и подбирают пациентам новые виды лечения. Например, «РЖД-Медицина» сделала ставку на патогенетическую терапию и отказалась от этиотропного лечения всех пациентов в реанимации и большинства в инфекционных отделениях.
«Суть подхода в том, что на основании результатов особого коагулологического теста „Тромбодинамика“ мы индивидуально подбираем дозировку антикоагулянтной терапии (эноксапарин). Также по показаниям проводится антибактериальная, антицитокиновая и симптоматическая терапия», — объяснил представитель «РЖД-Медицина».
Ещё одна исследуемая тактика — лечение заболевших коронавирусом пациентов при помощи переливания плазмы от переболевших. Её апробирует сейчас Институт Склифосовского.
Наконец, в начале июня компания «Кромис», совместное предприятие Российского фонда прямых инвестиций (РФПИ) и ГК «Химрар», получила регистрационное удостоверение на противовирусный препарат фавипиравир. Он стал первым российским лекарством для лечения коронавирусной инфекции, получившим одобрение регулятора. Препарат не включён в международные рекомендации других стран. О том, как проходили его клинические исследования и каковы будут объёмы поставок, — в интервью Кирилла Дмитриева.
* Управление по контролю за продуктами и лекарствами США.
