Одно из преимуществ больших фармацевтических компаний ‒ возможность располагать значительными финансовыми ресурсами. Это дает им определенную свободу, в том числе в рамках НИОКР. Так, в случае провала определенной формулы препарата в одном клиническом исследовании компании могут позволить себе начать опыты заново для другой нозологии. Также они могут расширить спектр проведения КИ в совершенно других направлениях и в конечном итоге получить эффективно работающий препарат. История знает много примеров, когда препарат сменял нозологию в процессе исследования или же сферы его применения расширялись уже после выхода на рынок. GxP News рассказывают о нескольких популярных лекарствах, кардинально поменявших свои «зоны ответственности».

Синяя таблетка

Силденафил – активный ингредиент «Виагры» – был синтезирован группой химиков-фармацевтов, работавших в исследовательском центре Pfizer, в Англии в конце 1980-х годов. Первоначально предполагалось, что ЛП будет применяться при высоком кровяном давлении и стенокардии. Но компания не возлагала больших надежд на успешность исследований. По изначальным предположениям, препарат должен был расширять кровеносные сосуды сердца путем блокирования определенного белка под названием ФДЭ-5. Разработка получила временное название UK-92480В. В тестах на животных она показала себя умеренно хорошо: у испытуемых не было очевидно негативных побочных эффектов.

В 1991 году началась первая фаза клинических исследований на здоровых добровольцах. Во время КИ испытуемые отмечали различные побочные эффекты: головные боли, приливы, расстройство желудка и мышечные боли. Но главной «нежелательной» побочкой была эрекция полового члена у мужчин.

«Очень наблюдательная медсестра сообщила, что мужчины были смущены из-за возникшей у них эрекции», – рассказывал в 2016 году руководитель отдела исследований и разработок в компании Pfizer Джон ЛаМаттина.

Однако потенциальная область применения нового препарата была замечена не сразу. Последующие два года клинических исследований на это явление не обращали особого внимания. А в середине 1993 года Pfizer вообще свернула несколько ранних исследований UK-92480В, так как препарат был малоэффективен для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Однако примерно в то же время выходят другие исследования, которые проливают свет на биохимические процессы возникновения эрекции, неизвестные до этого момента. Новые данные помогли ученым Pfizer сменить фокус исследований UK-92480В и проверить препарат на пациентах с эректильной дисфункцией. Так появилась всемирно известная «синяя таблетка от потенции», или «Виагра».

Новый препарат получил одобрение американских и европейских регуляторов в марте 1998 года, а в июне того же года «Виагра» стала «самым популярным новым препаратом в истории почти во всем мире». На данный момент лекарство входит в топ-200 самых назначаемых препаратов с почти 3 млн рецептов в одних только США. Продажи силденафила приносят Pfizer до $2 млрд в год с конца прошлого века, препарат сделал компанию абсолютным лидером рынка ЛП от эректильной дисфункции на долгие годы.

Вместе с тем Big Pharma продолжила проведение новых клинических испытаний силденафила. Уже в 2005 году FDA одобрило то же соединение для лечения легочной артериальной гипертензии. Выяснилось, что силденафил сужает приток крови к легким как у мужчин, так и у женщин.

Этот случай не единственный в практике, когда уже вышедший препарат обретает новые сферы применения и заново заходит на рынок.

Полезная обратная связь с пациентами

В 2008 году препарат Lumigen (биматопрост), произведенный компанией Allergan для лечения повышенного глазного давления, был одобрен в качестве средства для ускорения роста ресниц под названием Latisse, поскольку до этого поступали сообщения об этом побочном эффекте.

Ilaris (канакинумаб) разрабатывался компанией Novartis для лечения ревматоидного артрита, но исследования в этой области провалились. Тем не менее в 2009-м препарат был одобрен для лечения криопирин-ассоциированных периодических синдромов (CAPS), в 2016 году он же был одобрен FDA для лечения трех дополнительных редких и серьезных аутовоспалительных заболеваний: периодического синдрома, связанного с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS), синдрома гипериммуноглобулина D (HIDS) / дефицита мевалонаткиназы (MKD) и средиземноморской семейной лихорадки (FMF). В июне 2020 года канакинумаб был одобрен еще и для лечения болезни Стилла.

Proscar (финастерид) компании Merck & Co. в 1992 году был одобрен для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Вместе с тем принимавшие ЛП пациенты часто сообщали об улучшении роста волос. Через пять лет компании удалось получить одобрение FDA для второго показания к ЛП: лечение выпадения волос по мужскому типу. Новый ЛП Propecia применял даже бывший президент США Дональд Трамп.

Во всех этих случаях второе применение было найдено после того, как препарат некоторое время находился на рынке.

Также известны случаи, когда использование препаратов при первых клинических исследованиях было не только неэффективным, но и опасным. А в дальнейшем они оказались незаменимы для лечения других заболеваний.

Ингибиторы

Ранние исследования первого ингибитора фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) – инфликсимаба – были связаны с патогенезом бактериального сепсиса, при котором очень высокий уровень фактора некроза опухоли альфа в крови. Так, первые доклинические исследования были проведены на животных в 1985 году и показали, что антитела защищают мышей от сепсиса. Однако последующие клинические исследования на пациентах с сепсисом не показали существенной пользы – были примеры отрицательного эффекта. Лишь в 1991 году исследования на мышах предоставили доклиническое обоснование причинной роли ФНО-альфа в развитии полиартрита и того, что лечение ингибитором может быть эффективным против этого заболевания. Позже это было подтверждено в клинических испытаниях и привело к разработке первых биологических методов лечения ревматоидного артрита. Сейчас ЛП используется и при псориатическом артрите, болезни Бехтерева, анкилозирующем спондилите, воспалительных заболеваниях кишечника, псориазе, гнойном гидрадените, рефрактерной астме и так далее. Объем мирового рынка ингибиторов ФНО-альфа оценивается в $4,2 млрд в 2022 году и, как ожидается, составит около $20,4 млрд к 2030 году.

Секукинумаб – ингибитор интерлейкина-17 (ингибитор IL-17A) – был открыт и разработан компанией Novartis под названием AIN457 в 2010-м и планировался в качестве средства для лечения ревматоидного артрита, при котором очень высокая концентрация интерлейкина-17. Тем не менее ЛП потерпел неудачу в испытаниях при РА. Однако уже в 2015 году был одобрен в США и Европейском союзе под торговой маркой Cosentyx для лечения взрослых с бляшечным псориазом средней и тяжелой степени. В январе 2016 года FDA одобрило его для лечения взрослых с анкилозирующим спондилитом и псориатическим артритом.

Что пандемия изменила

В интервью для GxP News Александр Лила, российский ревматолог, директор федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В. А. Насоновой», сказал, что все препараты для лечения цитокинового шторма, который был следствием тяжелого течения COVID-19, были «открыты» также для лечения ревматоидного артрита.

В 2019 году был зарегистрирован первый препарат российского производства на основе моноклональных антител, оригинальный ингибитор интерлейкина-17 (anti-IL-17) – «Эфлейра» (МНН нетакимаб), также предназначенный для лечения среднетяжелого и тяжелого псориаза. Для того чтобы вывести его на рынок, Biocad потратил 568 млн рублей и восемь лет. ЛП в 2020 году вошел в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, так как применялся для лечения коронавирусной инфекции во время пандемии.

24 июня 2020-го в Кремле президент РФ Владимир Путин вручил сотрудникам Biocad Государственную премию РФ за разработку и внедрение в клиническую практику комплекса лекарственных препаратов на основе моноклональных антител для лечения онкологических и аутоиммунных заболеваний. К тому моменту препарат уже использовали офф-лейбл для лечения COVID-19, однако он был включен в перечень препаратов для лечения коронавируса только в конце 2021 года.

Еще один российский опыт в пандемию

Несмотря на строгие санитарно-эпидемиологические ограничения по перемещению граждан, введенные в период пандемии, в России в тот период наблюдался всплеск интереса к косметическим инъекционным услугам. Одним из самых часто используемых продуктов были филлеры. Вместе с ростом числа введения филлеров возросло и число их удаления. Косметологи стали использовать препарат «Лонгидаза» производства компании «Петровакс Фарм» для разрушения молекулярных связей гиалуроновой кислоты. Однако на тот момент ЛП использовался офф-лейбл. В России и странах СНГ препарат широко применяется с 2005 года для профилактики и комплексного лечения гиперплазии соединительной ткани (спаечные, фиброзно-гранулематозные, рубцовые, фиброзные процессы). В дальнейшем косметология также стала одним из официальных направлений для применения этого препарата.

Неожиданный блокбастер

Одним из ярчайших примеров пополнений нозологий для препарата является случай с Ozempic (семаглутид) производства компании Novo Nordisk. Он был одобрен в 2017 году для терапии диабета, но еще в 2014-м, во время клинических исследований, были получены данные о побочном эффекте препарата – возникновение чувства сытости в организме. Ученые тогда писали, что впоследствии ЛП может быть использован в качестве средства для похудения. К тому моменту эпидемия ожирения только набирала обороты, но уже в 2020 году диагноз был поставлен 38% населения (2,6 млрд человек) планеты.

Novo Nordisk после обнаружения «побочного эффекта» продолжил исследование препарата, но уже в качестве ЛС от ожирения. И в итоге в середине 2021 года FDA одобрило версию с более высокой дозой для инъекций Wegovy в качестве лекарства от ожирения для долгосрочного контроля веса у взрослых. Но интерес к Ozempic именно как к препарату для лечения ожирения только растет.

Чистая прибыль датской компании уже за первый квартал 2021-го выросла на 6%, а за весь год чистая прибыль составила 47,76 млрд датских крон, что на 5 млрд больше показателей 2020 года. Результат напрямую связан с популярностью Ozempic и Wegovy. Именно эти препараты сделали компанию самой влиятельной в Европе: в сентябре 2023 года Novo Nordisk на некоторое время стала самой дорогой публичной компанией Европы, опередив французскую LVMH (Moet Hennessy Louis Vuitton). В ноябре компания закрепилась в этом статусе: капитализация Novo Nordisk составляет €423 млрд, LVMH – €351,6 млрд.

Компании смогли добиться таких результатов благодаря широким финансовым возможностям, которые позволили продолжить и расширить исследования на начальных этапах. А также благодаря своим пациентам, которые практически надиктовывают фармацевтическим компаниям возможности использования препаратов в других направлениях, порою самых неожиданных, но крайне успешных.