До сегодняшнего дня во многих отечественных фармацевтических компаниях преобладает так называемая «инженерная концепция» – контроль соответствия допускам, заявленным в АНД (ФСП). В итоге показатели качества препарата могут сколь угодно варьировать внутри установленных допуском пределов – все, что внутри, считается «достаточно хорошим»
Современное же понимание качества предполагает обязательную устойчивость процесса, когда показатели качества препарата получаются близкими, насколько это возможно, к номиналу. В результате, статистически управляемый процесс будет ориентирован не на границы допуска, а на номинальное значение показателя (центр поля допуска), и всегда находиться в пределах заданных границ, включая те условия, которые создают высокий риск ошибок производственного процесса. Ниже приведены некоторые размышления на тему организации системы мониторинга процессов и качества лекарственных средств (ЛС).
СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ
Концепция статистического регулирования процессов (SPC) заложена в основу всех недавно принятых международных документов ICH Q8 «Фармацевтическая разработка», ICH Q10 «Фармацевтическая система качества», концепцию РАТ и проект Руководства FDA по валидации процессов.
Валидированный (читай, стабильный) процесс демонстрирует разумную степень статистической управляемости. Фактически это означает, что пока процесс управляем, все индивидуальные значения остаются внутри его естественных пределов. Чем больше накапливается точек, не выявляющих каких-либо особых причин, тем больше уверенности, что процесс находится в управляемом состоянии. Однако стабильное состояние процесса – характеристика не постоянная. Рано или поздно любой процесс будет естественно и неминуемо стремиться к состоянию хаоса, и единственная возможность удержать его от этого состоит в постоянном преодолении такого движения и ликвидации его последствий. В соответствии с ICH Q10, для поддержания контролируемого состояния выпускаемых ЛС производителю необходимо планировать и внедрять систему мониторинга процессов и качества ЛС. Эффективная система мониторинга обеспечит подтверждение того, что утвержденные процессы и степень контроля постоянно обеспечивают ожидаемое качество препарата и определяют области для непрерывного совершенствования.
Поддержание системы мониторинга процессов и качества ЛС позволит отказаться от такого понятия, как плановая ревалидация процесса и плановая реквалификация оборудования. Такой подход основан на принципе, что, если по результатам мониторинга объект контроля демонстрирует стабильность, это является подтверждением его воспроизводимости. Ведь данные, накопленные при мониторинге, куда более достоверны, нежели единичные данные одной-двух (ре)валидационных серий. Также, накопленные данные позволяют обосновать пределы спецификаций контроля качества, улучшить понимание процесса и параметров качества препарата, и в последствии, отказаться от некоторых точек контроля и поддержать выпуск серии в реальном времени вместо проведения испытаний приемочного контроля (РАТ).
МЕТОДОЛОГИЯ
Очень кратко, методология создания системы мониторинга процессов и качества ЛС заключается в следующем:
- изучение существующих знаний и информации по препарату и технологическому процессу, самооценка достаточности знаний и их понимания;
- выбор стратегии контроля качества;
- подбор методов измерений, по возможности их автоматизация;
- регламентация плана сбора данных и правил применения статистических инструментов;
- подготовка контрольных листков, сбор и накопление количественных и альтернативных данных по продукту и процессу;
- обработка и интерпретация данных;
- оценка соответствия и анализ обратной связи;
- непрерывное совершенствование процесса и качества препарата.
Здесь хотелось бы обратить внимание на якобы «принципиальное» отличие GMP и ISO 9001, при сравнении которых некоторые специалисты отмечают, что основная идея ISO 9001 заключается в непрерывном совершенствовании качества, а задачей GMP является достижение заданного уровня качества, подтверждение его валидацией и поддержание на таком уровне в дальнейшем (обеспечение воспроизводимости) – т.е. практически работа по принципу «лучшее враг хорошего». На самом деле никаких различий нет, и под непрерывным совершенствованием понимается сужение границ фактического разброса значений, выявление источников вариации и их уменьшение, что в результате обеспечивает большую надежность соответствия препарата. Каждая точка, вышедшая из-под контроля – это возможность совершенствования. На такой методологии основана концепция «шести сигм» (Six Sigma), где ставится задача сузить естественную вариацию процесса настолько, чтобы она укладывалась в половину поля допуска.
СТРАТЕГИЯ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА
Как правило, стратегия контроля качества по каждому препарату определяется на этапе его разработки и включает показатели качества исходного сырья и упаковочных материалов, условия производственной среды (температура, влажность, перепад давлений, содержание частиц и результаты микробиологического контроля), параметры эксплуатации технологического оборудования, показатели качества препарата и результаты переконтроля в период обращения (см. Рис. 1).
Также, в стратегию контроля целесообразно включить оценку расхождения результатов входного контроля и данных сертификата поставщика, результатов межоперационного контроля и результатов приемочного контроля и т.п. Рекомендуется иметь формализованный план по сбору данных, которые будут использоваться для оценки стабильности процесса.
Стратегия контроля качества ЛС должна облегчать своевременную обратную связь и необходимые корректирующие и предупреждающие действия, основываясь на методологии управления рисками по качеству (см. Приложение 20 Руководства GMP). Знания, полученные при мониторинге процессов и качества ЛС, способствуют углублению понимания процессов, пространства проектных параметров (Design Space), природы и критичности отклонений, а также предоставляют возможность использовать новые подходы к валидации процессов.
В табл. 1 представлены ключевые направления применения системы мониторинга процессов и качества препаратов на этапах жизненного цикла ЛС.
Выбор стратегии контроля зависит от имеющихся знаний и информации о продукте и процессе. Производителям необходимо оценить степень своего понимания процесса и препарата, понимать источники вариаций, выявлять наличие и степень вариации, понимать их влияние на процесс и, в конечном итоге, на показатели качества продукта, контролировать вариации в зависимости от того, какое влияние они оказывают на процесс и продукт. Для оценки и интерпретации параметров и показателей, определенных в стратегии контроля ЛС, используются широко известные методы. Любой из этих методов гораздо лучше, чем табличное представление данных, даже если такие данные были предварительно обработаны. Надлежащее документальное оформление результатов мониторинга является доказательством добросовестного исполнения производителем своих обязательств по обеспечению качества ЛС.
ОСНОВНЫЕ ИНСТРУМЕНТЫ СТАТИСТИЧЕСКОГО РЕГУЛИРОВАНИЯ
Во многом ключевыми величинами статистического регулирования являются не фактические значения измеряемых показателей, а их характеристики положения и рассеивания, т.е. среднее значение (Χ) и размах или стандартное отклонение (σ) выборки.
Контрольные карты
Простые контрольные карты (часто называются графиками хода процесса) позволяют следить за технологическим процессом в течение некоторого периода времени. Если с процессом произойдет что-то внезапное, карта выявит любые такие перемены процесса и сделает их видимыми, что позволит своевременно исключать особые причины вариаций. Логика применения более сложных , R-контрольных карт Шухарта заключается в прогнозировании поведения процесса в рамках рассчитанных границ, позволяет своевременно оценивать тенденции.
Стоит отметить, что существуют проекты диссертационных работ на соискание степени кандидата фармацевтических наук, которые построены на обосновании ненужности и вреда от применения контрольных карт Шухарта в фармацевтическом производстве. Не станем комментировать подобные работы, принимая во внимание модные современные тенденции «сплошного отрицания всего непонимаемого».
Гистограммы
Самый простой и легкий способ оценить воспроизводимость процесса – построить гистограмму индивидуальных значений прямо с контрольной карты. На горизонтальную ось гистограммы можно нанести границы допуска, а взаимосвязь между гистограммой и этими границами будет свидетельствовать о воспроизводимости стабильного процесса. Гистограммы наиболее эффективны при интерпретации отклонений в массе отдельных таблеток, объема наполнения первичных контейнеров, фактического размера серий.
Как разновидность гистограмм можно рассматривать диаграмму Парето, которая помогает выбрать первоочередные действия, выявить основные причины отклонений, например, при оценке отказов технологического оборудования, результатов самоинспекций и поступивших претензий, для подтверждения эффективности САРА.
Оценка возможностей процесса (Ср, Срk)
Естественная вариация технологического процесса обычно выражается шестью квадратичными ошибками (плюс-минус три стандартных отклонения относительно среднего арифметического). Деление ширины поля допуска на шесть сигм как раз и дает величину индекса воспроизводимости Ср. А если не удается настроить процесс на номинал, то приходится учитывать еще и смещение центра настройки относительно номинала (индекс Срk). Эти индексы воспроизводимости легко перепутать. На самом деле один из них описывает «жизненное пространство» процесса, другой – «положение процесса» в этом пространстве. Стабильный процесс с естественной вариацией будет иметь индекс Ср больше 1,0, при этом общепринятым значением считается соотношение Ср≥Срk≥1,33. Лидеры мирового фармацевтического рынка в качестве цели принимают значение, превышающее 1,7. При этом важно отметить, что ни одну из числовых характеристик воспроизводимости не стоит интерпретировать отдельно от гистограммы индивидуальных значений с нанесенными на нее границами допуска, тем более, что данные индексы очень чувствительны к количеству обрабатываемых данных.
Помимо оценки технологического процесса индексы воспроизводимости широко применимы при аудите поставщиков, в практике самоинспекций и формировании шкалы вероятности при управлении рисками по качеству.
Диаграммы рассеивания и регрессионный анализ
При формировании стратегии контроля очень важно разделять все параметры процесса на задаваемые и контролируемые, найти и понимать их зависимости. Диаграммы рассеивания часто применяются для подтверждения достоверности результатов контроля качества. Количественное установление зависимости между задаваемыми параметрами (факторами) и проверяемыми (откликами), т.е. определение математической зависимости Y= f (X1, X2, …, Xn), называется регрессионным анализом.
Планирование эксперимента
Планирование эксперимента (DOE) широко используется при определении пространства проектных параметров, поиске зависимости задаваемых параметров процесса и показателей качества препарата в многомерных моделях, для минимизации количества повторных испытаний при валидации процесса. Как правило, результаты плана эксперимента (после усреднения повторных опытов) наносятся на диаграмму рассеивания и обрабатываются методами регрессионного анализа. Результаты DOE могут применяться для обоснования уровня качества исходного сырья, параметров работы оборудования и для показателей качества полупродуктов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Вышеперечисленные методы широко применимы при проведении ежегодного Обзора качества ЛС. В последние 2–3 года наметилась четкая тенденция по включению контрольных карт, гистограмм, индексов Ср и Срk в протоколы производства и упаковки серии ЛС, которые составляются и интерпретируются еще на этапе изготовления серии. По мнению международных GMP-инспекторов, принятие решений Уполномоченным Лицом о выпуске серии согласно 16-го приложения GMP невозможно без применения тех же гистограмм, контрольных карт Шухарта, индексов Ср, Срk и диаграмм рассеивания. Более того, в новых подходах FDA к валидации процессов оценка изменчивости процессов и качества препарата непосредственно по серии, а также между сериями, с помощью статистических методов, рассматривается как часть комплексной программы непрерывной верификации процесса (3-й этап валидации процесса).
При этом систему мониторинга качества неправильно рассматривать как какую-то отдельную самодостаточную систему. Здесь важно понимать, что она является составной частью современной фармацевтической системы качества и тесно взаимосвязана со всеми ее элементами, заявленными в модели ICH Q10. Не исключаем, что у статистического управления качеством лекарственных препаратов найдутся и противники – специалисты, эксперты и консультанты, которые не смогут преодолеть свою природную нелюбовь к математике. Куда проще смотреть на любое отклонение от целевого значения как на проблему, требующую немедленного реагирования. А поскольку причина отклонения обычно неясна, есть смысл принимать простейшее решение, имитирующее активную реакцию. А далее, по классике – «хотели как лучше, а получилось как всегда».
Промышленное обозрение», декабрь №6 (17) 2009
